Ieškoti
Geriausia prekių paieška internete, elektroninės parduotuvės
   
Daugiau:

Susiję straipsniai:

LOFRADYK 75MG PLĖV. DENGTOS TAB. N28

Vaistai > Kraują ir kraujodarą veikiantys vaistai > Antitromboziniai vaistai
  Gamintojas:
GALEX D.D., SLOVĖNIJA

PAKUOTĖS LAPELIS: INFORMACIJA VARTOTOJUI LOFRADYK 75 mg plėvele dengtos tabletės Klopidogrelis Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą. - Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. - Šis vaistas skirtas Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos simptomai yra tokie patys kaip Jūsų). - Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Lapelio turinys 1 Kas yra LOFRADYK ir kam jis vartojamas 2 Kas žinotina prieš vartojant LOFRADYK 3 Kaip vartoti LOFRADYK 4 Galimas šalutinis poveikis 5 Kaip laikyti LOFRADYK 6 Kita informacija 1. KAS YRA LOFRADYK IR KAM JIS VARTOJAMAS LOFRADYK priklauso grupei vaistų, vadinamų antitrombocitiniais vaistiniais preparatais. Trombocitai yra labai mažos kraujo plokštelės (mažesnės už raudonuosius ir baltuosius kraujo kūnelius), kurios sulimpa kraujui krešant. Neleisdami joms sulipti antitrombocitiniai vaistai mažina galimybę susidaryti kraujo krešuliams (pasireikšti trombozei). LOFRADYK vartojamas, kad nesusidarytų kraujo krešulių (trombų) sukietėjusiose kraujagyslėse (arterijose). Šis procesas vadinamas aterotromboze, jis gali sukelti insultą, širdies priepuolį ar net mirtį. LOFRADYK jums paskirtas dėl to, kad nesusidarytų kraujo krešulių ir sumažėtų minėtų sunkių reiškinių pavojus, nes: - Jūsų arterijos sukietėjusios (tai vadinama ateroskleroze); - Jums anksčiau buvo širdies priepuolis, insultas ar sergate periferinių kraujagyslių liga; - Jums jau buvo stiprus krūtinės skausmas, vadinamas nestabilia krūtinės angina, arba miokardo infarktas. Gydydamas tokią būklę, gydytojas į užsikimšusią ar susiaurėjusią arteriją gali įstatyt stentą, kad būtų atkurta veiksminga kraujotaka. Gydytojas taip pat skirs vartoti acetilsalicilo rūgštį (daugelio vaistų sudėtyje esanti medžiaga, vartojama skausmui malšinti ir temperatūrai mažinti, taip pat ir apsaugoti nuo kraujo krešulių susidarymo). 2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT LOFRADYK LOFRADYK vartoti negalima • jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) klopidogreliui arba bet kuriai pagalbinei LOFRADYK medžiagai; • jeigu sergate liga, kuri sukelia kraujavimą, pavyzdžiui, skrandžio opa ar kraujavimas į smegenis; • jeigu sergate sunkia kepenų liga. Jei manote, kad yra bet kuri minėta problema, ar iš viso kuo nors abejojate, prieš vartodami LOFRADYK pasitarkite su gydytoju. Specialių atsargumo priemonių reikia Jeigu jums yra kuri nors iš išvardytų būklių, prieš vartodami LOFRADYK pasakykite apie tai gydytojui: • jeigu jums yra padidėjęs kraujavimo pavojus, pavyzdžiui:  sergate liga, dėl kurios yra vidinio kraujavimo pavojus (pavyzdžiui, skrandžio opa);  sergate kraujo liga, dėl kurios jums gali būti vidinių kraujavimų (kraujavimų į audinius, organus arba sąnarius);  neseniai buvote labai susižeidęs;  neseniai jums buvo atlikta operacija (įskaitant dantų);  jums per artimiausias 7 paras planuojama daryti operaciją (įskaitant dantų). • jeigu Jūsų smegenų arterijoje yra kraujo krešulys (Jus ištiko išeminis insultas), kuris susidarė per pastarąsias septynias paras; • jeigu vartojate kitus vaistus (žr. „Kitų vaistų vartojimas”); • sergate inkstų arba kepenų liga. Kol vartojate LOFRADYK: • Jūs turite pasakyti gydytojui, jeigu Jums planuojama daryti operaciją (įskaitant dantų); • Jūs turite taip pat nedelsdami pasakyti gydytojui, jeigu pasireiškė būklė, kai atsiranda karščiavimas ir kraujosruvos po oda, kurios gali atrodyti kaip raudoni taškeliai, be to gali būti arba gali ir nebūti be priežasties didžiulis nuovargis, sumišimas (minčių susipainiojimas), odos ar akių pageltimas (gelta) (žr. 4 skyrių „GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS“); • Jeigu įsipjovėte ar susižeidėte, tai gali sąlygoti šiek tiek ilgesnį negu įprastai kraujavimą. Tai susiję su vaisto veikimo mechanizmu. Mažos žaizdelės, pavyzdžiui, įsipjovus skutantis, rūpesčių nekelia. Vis dėlto, jei Jums neramu dėl kraujavimo, iš karto kreipkitės į gydytoją (žr. 4 skyrių „GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS“); • Jūsų gydytojas gali paskirti Jums kraujo tyrimus; • Jūs turite pasakyti gydytojui arba vaistininkui, jeigu pastebėsite bet kokį šio lapelio 4 skyriuje „GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS“ nenurodytą šalutinį poveikį, arba jeigu pastebėsite, kad šalutinis poveikis stiprėja. LOFRADYK nėra skirtas vaikams ir paaugliams. Kitų vaistų vartojimas Kai kurie vaistai gali keisti LOFRADYK veikimą, ir atvirkščiai. Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kartu su LOFRADYK nerekomenduojama vartoti geriamųjų antikoaguliantų (kraujo krešumą mažinančių vaistų). Ypač svarbu pasakyti gydytojui, jei vartojate nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, paprastai vartojamų gydyti raumenų ar sąnarių uždegimines ir (arba) skausmingas būkles, arba hepariną ar bet kokį kitą kraujo krešumą mažinantį vaistą, arba protonų siurblio inhibitorių (pvz., omeprazolą) nuo skrandžio veiklos sutrikimų. Jeigu Jums yra buvęs stiprus krūtinės skausmas (nestabili krūtinės angina arba širdies priepuolis), gali būti paskirtas LOFRADYK su acetilsalicilo rūgštimi, kurios yra daugelyje vaistų nuo skausmo ir karščiavimo. Retkarčiais pavartota acetilsalicilo rūgštis (ne daugiau kaip 1 000 mg per 24 valandas) paprastai problemų nekelia, tačiau jei dėl kitų aplinkybių jos vartojama ilgai, reikia pasitarti su gydytoju. LOFRADYK vartojimas su maistu ir gėrimais LOFRADYK galima gerti nepriklausomai nuo maisto vartojimo: ir valgant, ir nevalgius. Nėštumas ir žindymo laikotarpis Nėštumo ir žindymo laikotarpiu šio vaisto vartoti nerekomenduojama. Jei esate ar manote, kad esate nėščia, prieš LOFRADYK vartojimą būtinai pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Jei LOFRADYK vartojimo laikotarpiu pastojote, nedelsdama pasitarkite su gydytoju, nes nėščioms moterims klopidogrelio vartoti nerekomenduojama. Jei vartojate LOFRADYK, pasitarkite su gydytoju, ar galite maitinti krūtimi. Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku. Vairavimas ir mechanizmų valdymas LOFRADYK neturėtų veikti gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus. Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines LOFRADYK medžiagas LOFRADYK tabletėse yra laktozės bei hidrinto ricinų aliejaus. Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių (pvz., laktozės), kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą. LOFRADYK sudėtyje taip pat yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimų ir viduriavimą. 3. KAIP VARTOTI LOFRADYK LOFRADYK visada vartokite tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Jeigu Jums labai skaudėjo krūtinę (pasireiškė nestabili krūtinės angina arba ištiko širdies priepuolis), gydymo pradžioje gydytojas gali paskirti 300 mg (4 tabletes po 75 mg) vaisto dozę. Toliau įprastinė dozė yra viena 75 mg LOFRADYK tabletė per parą, kurią reikia gerti neatsižvelgiant į valgį kiekvieną dieną tuo pačiu metu. Vartokite LOFRADYK tiek laiko, kiek paskyrė gydytojas. Pavartojus per didelę LOFRADYK dozę Dėl didesnio kraujavimo pavojaus reikia kreiptis į gydytoją arba artimiausios ligoninės priėmimo skyrių. Pamiršus pavartoti LOFRADYK Jei užmiršote išgerti vaisto, bet prisiminėte ne vėliau kaip po 12 valandų, iškart išgerkite praleistą dozę, o kitą gerkite įprastu laiku. Jei prisiminėte vėliau negu po 12 valandų, toliau vartokite po vieną dozę įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę dozę. Nustojus vartoti LOFRADYK Nenutraukite gydymo. Prieš nustodami vartoti vaistą kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. 4. GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS LOFRADYK, kaip ir kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei atsirado: - karščiavimas, infekcinės ligos požymiai arba didelis nuovargis. Retai tokie simptomai gali atsirasti sumažėjus kai kurių kraujo ląstelių; - kepenų veiklos sutrikimo požymių, pvz., odos ir (arba) akių pageltimas (gelta), kurie gali būti susiję arba nesusiję su kraujavimu, kuris pasireiškia raudonais taškeliais po oda, ir (arba) sumišimu (minčių susipainiojimu) (žr. 2 skyrių „Specialių atsargumo priemonių reikia“); - burnos patinimas arba odos pokyčių, pvz., išbėrimas, niežulys arba pūslės. Tai gali būti alerginės reakcijos požymiai. Dažniausias LOFRADYK šalutinis poveikis (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 100 pacientų) yra kraujavimas. Galimas kraujavimas skrandyje ar žarnyne, mėlynės, hematomos (neįprastas kraujavimas ar mėlynių atsiradimas po oda), kraujavimas iš nosies, kraujas šlapime. Retai pasitaiko kraujavimas akyje, į kaukolės ertmę, plaučius arba sąnarius. Ką daryti, jei vartodami LOFRADYK ilgai kraujuojate Jei įsipjaunate ar kitaip susižeidžiate, gali truputį ilgiau negu paprastai kraujuoti. Tai susiję su vaisto poveikiu, t.y. kraujo krešulių atsiradimo slopinimu. Mažos įpjovos ar žaizdelės, pavyzdžiui, įpjova skutantis, rūpesčių nekelia. Tačiau jei kraujavimas Jus neramina, nedelsdami kreipkitės į gydytoją (žr. 2 skyrių „Specialių atsargumo priemonių reikia“). Kitas šalutinis poveikis, pastebėtas vartojant LOFRADYK Dažni šalutiniai poveikiai (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 100 pacientų): viduriavimas, pilvo skausmas, virškinimo sutrikimas ar rėmens graužimas.. Nedažni šalutiniai poveikiai (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 1 000 pacientų): galvos skausmas, skrandžio opa, vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, dujų kaupimasis skrandyje ar žarnyne, išbėrimai, niežėjimas, svaigulys, dilgčiojimo ir tirpimo jausmas. Reti šalutiniai poveikiai (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 10 000 pacientų): galvos sukimasis. Labai reti šalutiniai poveikiai (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 10 000 pacientų): gelta, stiprus pilvo skausmas su arba be nugaros skausmo, karščiavimas, kvėpavimo pasunkėjimas, kartais susijęs su kosuliu, generalizuotos alerginės reakcijos, burnos ištinimas, pūslės odoje, odos alergija, burnos gleivinės uždegimas (stomatitas), kraujospūdžio sumažėjimas, sumišimas, haliucinacijos, sąnarių skausmas, raumenų skausmas, skonio pojūčio pokytis. Be to, Jūsų gydytojas gali nustatyti pokyčius Jūsų kraujo ar šlapimo tyrimų rodmenyse. Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. 5. KAIP LAIKYTI LOFRADYK Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. Ant dėžutės ir lizdinių plokštelių nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, LOFRADYK vartoti negalima. Laikymo sąlygos nurodytos ant dėžutės. Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Pastebėjus bet kokių matomų gedimo požymių, LOFRADYK vartoti negalima. Vaistų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką. 6. KITA INFORMACIJA LOFRADYK sudėtis Veiklioji medžiaga yra klopidogrelis. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu). Pagalbinės medžiagos. Tabletės branduolys: Manitolis (E421) Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas Mikrokristalinė celiuliozė pridedant koloidinio silicio dioksido bevandenio Hidrintas ricinų aliejus Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė Dangalas: Laktozė monohidratas Hipromeliozė (E464) Triacetinas (E1518) Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Juodasis geležies oksidas (E 172) LOFRADYK išvaizda ir kiekis pakuotėje LOFRADYK tabletės yra apvalios, abipus išgaubtos, rožinės, dengtos plėvele. Jos tiekiamos kartono dėžutėse, kuriose yra 14, 28 plėvele dengtos tabletės PA-Aliuminio-PVC/Aliuminio lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas Rinkodaros teisės turėtojas: Galex d.d. Tišinska ulica 29 g. SI-9000 Murska Sobota Slovenija Gamintojas: Adamed Sp. z o.o. Pieńków 149 05-152 Czosnów Lenkija Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą. UAB „PharmaSwiss“ Šeimyniškių 21B LT-09200 Vilnius Lietuva Tel. 8 5 2790762 Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2010-11-24 Naujausia pakuotės lapelio redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos (VVKT) interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS LOFRADYK 75 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu). Pagalbinės medžiagos: vienoje tabletėje yra 2,34 mg laktozės monohidrato ir 2,0 mg hidrinto ricinų aliejaus. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. FARMACINĖ FORMA Plėvele dengta tabletė. LOFRADYK 75 mg tabletės yra apvalios, abipus išgaubtos, rožinės, dengtos plėvele. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Aterotrombozės reiškinių profilaktika suaugusiems: • pacientams, sergantiems miokardo infarktu (nuo kelių iki 35 parų), išeminiu insultu (nuo 7 parų iki mažiau nei 6 mėnesių) ar nustatyta periferinių arterijų liga. • pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu:  ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo (nestabilia krūtinės angina ar ne Q bangos miokardo infarktu), įskaitant pacientus, kuriems perkutaninės vainikinių arterijų angioplastikos metu įdėtas stentas, vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR);  ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu, vartojant kartu su ASR, konservatyviai gydomiems pacientams, kuriems tinka trombolizinė terapija. Daugiau duomenų pateikiama 5.1 skyriuje. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas • Suaugusiesiems ir senyviems žmonėms Klopidogrelio reikia vartoti po 75 mg kartą per parą neatsižvelgiant į valgį. Ligoniams, kenčiantiems nuo ūminio vainikinių arterijų sindromo: - Nesusijusio su ST tarpo pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be Q bangos), iš pradžių reikia duoti vienkartinę 300 mg prisotinimo dozę, paskui – po 75 mg kartą per parą (kartu su 75 mg-325 mg acetilsalicilo rūgštimi (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, didžiausia nauda nustatyta vaisto vartojant tris mėnesius (žr. 5.1 skyrių). - Miokardo infarktas su ST segmento pakilimu: pradedant 300 mg prisotinimo doze, skiriama 75 mg klopidogrelio dozė vieną kartą per parą, kartu skiriant ASR ir trombolitikų, arba tik ASR. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis paskiriamas be prisotinimo dozės. Sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kaip galima anksčiau nuo simptomų pradžios ir tęsiamas ne mažiau kaip keturias savaites. Klopidogrelio ir ASR derinio vartojimo ilgiau kaip keturias savaites nauda netirta (žr. 5.1 skyrių). • Farmakogenetika Asmenų, kurių organizme CYP2C19 veikiamas metabolizmas yra silpnas, reakcija į klopidogrelį būna silpnesnė. Optimalus dozavimo planas asmenims, kurių organizme metabolizmas yra silpnas, iki šiol nenustatytas (žr. 5.2 skyrių). • Vaikai ir paaugliai Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams kol kas nenustatytas. • Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientų su sutrikusia inkstų veikla gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių). • Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, kuri gali sąlygoti kraujavimo diatezę, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių). 4.3 Kontraindikacijos • Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai. • Sunkus kepenų veiklos sutrikimas. • Aktyvus patologinis kraujavimas, pavyzdžiui, kraujuojanti pepsinė opa arba intrakranijinis kraujavimas. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Jei gydant atsiranda klinikinių kraujavimo simptomų, reikia nedelsiant atlikti bendrą kraujo tyrimą ir (arba) atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo pavojų ir nepageidaujamai veikia kraują (žr. 4.8 skyrių). Klopidogrelį, kaip ir kitus antitrombocitinius vaistinius preparatus, turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems gali būti padidėjęs kraujavimo pavojus po traumos, operacijos arba dėl kitokios patologinės būklės, taip pat ligoniai, gydomi ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriais ar nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (įskaitant COX-2 inhibitorius). Ligonį reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku nustatyti kraujavimo požymiai, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir (arba) po invazinių širdies tyrimų ar operacijų. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių). Jei ligonį numatoma operuoti ir trombocitų agregacijos slopinti laikinai nepageidaujama, gydymą klopidogreliu reikia nutraukti likus 7 paroms iki operacijos. Prieš numatomą operaciją ir prieš pradėdamas vartoti bet kokius naujus vaistinius preparatus ligonis turi pasakyti gydytojui ir odontologui, kad vartoja klopidogrelį. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl jį turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus (ypač kraujavimo iš virškinimo trakto ir į akis). Ligonį reikia įspėti, kad vartojant klopidogrelį (vieną arba kartu su ASR) gali ilgiau kraujuoti ir kad jis praneštų gydytojui apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą. Pavartoję klopidogrelio, net ir trumpai, labai retai ligoniai suserga trombine trombocitopenine purpura (TTP). Ji pasireiškia trombocitopenija ir mikroangiopatine hemolizine mažakraujyste, susijusia su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP kuri gali baigtis mirtimi, būtina gydyti nedelsiant; vienas iš gydymo būdų – plazmaferezė. Atsižvelgiant į tai, kad trūksta duomenų, klopidogrelio negalima rekomenduoti ūminiam išeminiam insultui gydyti (per pirmąsias septynias paras). Farmakogenetika Remiantis literatūros duomenimis, pacientų, kurių CYP2C19 funkcija yra silpnesnė dėl genetinių priežasčių, organizme būna mažesnė sisteminė klopidogrelio veikliojo metabolito ekspozicija ir silpnesnis antitrombocitinis atsakas, jiems dažniau atsiranda kardiovaskulinių reiškinių po miokardo infarkto nei pacientams, kurių CYP2C19 funkcija yra normali (žr. 5.2 skyrių). Klopidogrelis metabolizuojamas į veiklųjį metabolitą iš dalies veikiant CYP2C19, dėl to vartojant šį fermentą slopinančių vaistinių preparatų, gali sumažėti veikliojo metabolito koncentracija ir gydymo veiksmingumas. Vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP2C19, nerekomenduojama (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, o taip pat žr. 5.2 skyrių). Protonų siurblio inhibitorių gebėjimas slopinti CYP2C19 yra skirtingas, vis dėlto klinikiniai tyrimai rodo, kad klopidogrelis gali sąveikauti su visais šios grupės vaistiniais preparatais. Dėl to protonų siurblio inhibitorių vartoti kartu nerekomenduojama, išskyrus atvejus, kai tai neabejotinai būtina. Duomenų, kurie rodytų, kad kiti vaistiniai preparatai, kuri mažina skrandžio rūgštingumą, pavyzdžiui, H2 blokatoriai arba antacidiniai preparatai, veiktų klopidogrelio antitrombocitinį veikimą, nėra. Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug, todėl juos klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Nedidelė patirtis ir gydant ligonius, kurių kepenų veikla vidutiniškai sutrikusi. Tokiems ligoniams gali būti dažniau hemoraginė diatezė, todėl klopidogreliu juos reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). LOFRADYK sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Geriamieji antikoaguliantai Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriai Ligoniams, gydomiems glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriais, klopidogrelį reikia vartoti atsargiai, nes gali padidėti kraujavimo pavojus po traumos, operacijos ar nuo kitų patologinių būklių (žr. 4.4 skyrių). Acetilsalicilo rūgštis (ASR) ASR nekeičia klopidogrelio slopinamos trombocitų agregacijos, kurią sukelia ADP, tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno sukeltai trombocitų agregacijai. Vis dėlto kartu su klopidogreliu vieną parą dukart pavartojus po 500 mg ASR, klopidogrelio sukeltas kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėja. Galima farmakodinaminė klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties sąveika, dėl jos gali padidėti kraujavimo pavojus. Taigi šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Nepaisant to, klopidogrelis ir ASR kartu buvo vartoti iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių). Heparinas Atliekant sveikų žmonių klinikinį tyrimą, dėl vartojamo klopidogrelio nereikėjo mažinti heparino dozės, klopidogrelis nekeitė heparino poveikio kraujo krešumui. Kartu vartojamas heparinas nekeitė klopidogrelio slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai. Vis dėlto galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, didinanti kraujavimo pavojų, todėl šie vaistai kartu vartotini atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Tromboliziniai vaistiniai preparatai Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną veikiančių bei kitokių trombolizinių vaistinių preparatų ir heparino grupės preparatų saugumas vertintas tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo panašus į nustatytą kartu vartojant trombolizinių vaistinių preparatų ar heparino ir ASR (žr. 4.8 skyrių). Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) Kliniškai tiriamiems sveikiems savanoriams, kartu vartojusiems klopidogrelį ir naprokseną, didėjo slaptasis kraujavimas iš virškinimo trakto. Tačiau sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol kas neaišku, ar kraujavimo iš virškinimo trakto pavojų didina visi NVNU. Dėl to NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius) ir klopidogrelį kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Derinimas su kitais vaistais Klopidogrelis metabolizuojamas į veiklųjį metabolitą iš dalies veikiant CYP2C19, dėl to vartojant šį fermentą slopinančių vaistinių preparatų, tikimasi klopidogrelio veikliojo metabolito koncentracijos ir gydymo veiksmingumo sumažėjimo. Vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP2C19, nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP2C19, yra omeprazolas ir ezomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbazepinas ir chloramfenikolis. Protonų siurblio inhibitoriai Protonų siurblio inhibitorių gebėjimas slopinti CYP2C19 yra skirtingas, vis dėlto klinikiniai tyrimai rodo, kad klopidogrelis gali sąveikauti su visais šios grupės vaistiniais preparatais. Dėl to protonų siurblio inhibitorių vartoti kartu nerekomenduojama, išskyrus atvejus, kai tai neabejotinai būtina. Duomenų, kurie rodytų, kad kiti vaistiniai preparatai, kuri mažina skrandžio rūgštingumą, pavyzdžiui, H2 blokatoriai arba antacidiniai preparatai, veiktų klopidogrelio antitrombocitinį veikimą, nėra. Klopidogrelio ir kitų vaistų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai nustatyti atlikta nemažai kitų klinikinių tyrimų. Vartojant klopidogrelį su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vaistais kartu, kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Klopidogrelio farmakodinaminiam aktyvumui taip pat nedarė reikšmingos įtakos kartu su juo vartojamas fenobarbitalis, cimetidinas, estrogenai. Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistai nekeitė klopidogrelio absorbcijos. Žmogaus kepenų mikrosomų tyrimų duomenimis, klopidogrelio karboksilo rūgšties metabolitas gali slopinti citochromo P450 2C9 aktyvumą. Dėl to kraujo plazmoje gali padidėti vaistų, kuriuos metabolizuoja citochromas P450 2C9, koncentracija, pavyzdžiui, NVNU, fenitoino, tolbutamido. CAPRIE tyrimo rezultatai parodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą saugu. Be aprašytosios specifinės vaistų sąveikos, klopidogrelio sąveika su kitais vaistais, dažnai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, netirta. Tačiau klopidogrelio klinikiniuose tyrimuose dalyvavę ligoniai buvo gydomi įvairiais vaistais, iš jų diuretikais, beta adrenoblokatoriais, AKF inhibitoriais, kalcio kanalų blokatoriais, cholesterolio koncentraciją mažinančiais, vainikines kraujagysles plečiančiais vaistais, taip pat vaistais nuo cukrinio diabeto (įskaitant insuliną), epilepsijos, pakeičiamajai hormonų terapijai vartojamais vaistais, GPIIb/IIIa receptorių blokatoriais; kliniškai svarbios nepageidaujamos sąveikos nepastebėta. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas Kadangi nėra klinikinių duomenų apie nėščiųjų gydymą klopidogreliu, atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nežinoma, ar klopidogrelio išsiskiria į motinos pieną. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad klopidogrelio patenka į patelių pieną. Atsargumo dėlei, vartojant LOFRADYK žindymas neturėtų būti tęsiamas. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 42 000 pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, iš jų daugiau nei 9 000 pacientų gydėsi 1 metus ar ilgiau. Duomenys apie kliniškai svarbias CAPRIE, CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimų metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas pateikti toliau. CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Be klinikinių tyrimų patirties, buvo gauti ir spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas. Kraujavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija, pastebėta tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniam preparatui jau esant rinkoje. Šiuo atveju kraujavimas dažniausiai būdavo pastebėtas pirmąjį gydymo mėnesį. CAPRIE tyrimo duomenimis, bendrasis kraujavimų dažnumas gydant arba klopidogreliu, arba ASR buvo 9,3 %. Stiprių kraujavimų buvo 1,4 % klopidogreliu ir 1,6 % ASR gydytų ligonių. CURE tyrimo duomenimis, didelio kraujavimo reiškinių dažnis gydant klopidogreliu ir ASR priklausė nuo ASR dozės (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %). Tai pastebėta ir gydant placebu kartu su ASR (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Kraujavimų (gyvybei pavojingų, gausių, negausių ir kitokių) pavojus mažėjo ilgėjant tyrimo trukmei: 0-1 mėnesį arba trumpiau klopidogreliu gydytų ligonių grupėje kraujavimų dažnumas buvo 9,6 %, placebo grupėje – 6,6 %, gydytų 1-3 mėnesius – klopidogrelio grupėje 4,5 %, o placebo grupėje 2,3 %, gydytų 3-6 mėnesius – 3,8 % ir 1,6 %, gydytų 6-9 mėnesius – 3,2 % ir 1,5 %, gydytų 9-12 mėnesių – 1,9 % ir 1,0 %. Per pirmąsias 7 paras po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 paras iki operacijos (4,4 % klopidogreliu ir ASR ir 5,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių). Kai likus 5 paroms iki šuntavimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6 % klopidogreliu ir ASR bei 6,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių. CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau (17,4 %), negu placebą ir ASR vartojusių grupėje (12,9 %). Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus (atitinkamai 1,3 % vartojusiųjų klopidogrelį ir ASR grupėje ir 1,1 % vartojusiųjų placebą ir ASR grupėje). Tai atitiko ir pacientų pogrupiuose, į kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakteristikas, buvusias prieš pradedant tyrimą, ir pagal fibrinolizinį gydymą ar gydymą heparinu. COMMIT klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo ne į smegenis ir kraujavimo į smegenis bendrasis dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus (atitinkamai 0,6 % vartojusių klopidogrelį ir ASR grupėje ir 0,5 % vartojusių placebą ir ASR grupėje). Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios arba klinikinių tyrimų metu, arba pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje, pateiktos toliau lentelėje. Jų dažnis vertintas taip: dažnos (≥ 1/100, < 1/10), nedažnos (≥ 1/1 000, < 1/100), retos (≥ 1/10 000, < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Organų sistemų klasė Dažni Nedažni Reti Labai reti Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija Neutropenija, įskaitant sunkią neutropeniją Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP) (žr. 4.4 skyrių), aplazinė anemija, pancitopenija, agranulocitozė, sunki trombocitopenija, granuliocitopenija, anemija. Imuninės sistemos sutrikimai Seruminė liga, anafilaktoidinės reakcijos Psichikos sutrikimai Haliucinacijos, sumišimas (minčių susipainiojimas) Nervų sistemos sutrikimai Kraujavimas į kaukolės ertmę (kai kurie atvejai buvo mirtini), galvos skausmas, parestezija, svaigulys Skonio jutimo sutrikimai Akių sutrikimai Kraujavimas akyse (junginėje, akies obuolyje, tinklainėje). Ausų ir labirintų sutrikimai Galvos sukimasis Kraujagyslių sutrikimai Hematoma Sunkus kraujavimas, kraujavimas iš operacinės žaizdos, vaskulitas, hipotenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Kraujavimas iš nosies Kraujavimas kvėpavimo sistemoje (kraujas skrepliuose, kraujavimas plaučiuose), bronchų spazmas, intersticinis pneumonitas, Organų sistemų klasė Dažni Nedažni Reti Labai reti Virškinimo trakto sutrikimai Kraujavimas virškinimo trakte, viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija Skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa, gastritas, vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas Kraujavimas retroperitoniniame tarpe Kraujavimas virškinimo trakte ir retroperitoniniame tarpe (kai kuriais atvejais pasibaigęs mirtimi), pankreatitas, kolitas (įskaitant opinį ar limfocitinį kolitą), stomatitas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, hepatitas, nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rezultatai. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Kraujosruvos Išbėrimas, niežulys, kraujavimas odoje (purpura) Pūslinis dermatitas (toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson‘o sindromas, daugiaformė eritema), angioneurozinė edema, eritematozinis išbėrimas, dilgėlinė, egzema, plokščioji kerpligė. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Kraujavimas į skeletą ar raumenis (hemartrozė), artritas, sąnarių skausmas, raumenų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Hematurija Glomerulonefritas, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Kraujavimas dūrio vietoje Karščiavimas Tyrimai Pailgėjęs kraujavimo laikas, sumažėjęs neutrofilų skaičius, sumažėjęs trombocitų skaičius 4.9. Perdozavimas Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimo laikas ir prasidėti nenormalus kraujavimas. Pastebėjus kraujavimą reikia pradėti tinkamą gydymą. Klopidogrelio farmakologinio antidoto nėra. Jei reikia nedelsiant koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, klopidogrelio poveikį gali pašalinti trombocitų perpylimas. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė: trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną. ATC kodas: B01AC-04. Klopidogrelis yra veikliosios medžiagos pirmtakas, kurio bent vienas metabolitas yra trombocitų agregacijos inhibitorius. Klopidogrelis turi būti metabolizuotas veikiant CYP450 fermentams, kad atsirastų veiklusis metabolitas, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelio veiklusis metabolitas pasirinktinai slopina adenozindifosfato (ADF) prisijungimą prie trombocitų P2Y12 receptorių, taigi ADF negali aktyvinti glikoproteino IIb/IIIa komplekso ir dėl to slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo prisijungimo trombocitai veikiami visą likusį gyvavimo laiką (maždaug 7 10 parų), o trombocitų funkcija sunormalėja tokiu greičiu, kokiu gaminami nauji trombocitai. Kitų agonistų sukeltą trombocitų agregaciją klopidogrelis slopina, neleisdamas atpalaiduotam ADF aktyvinti trombocitų. Veiklusis metabolitas atsiranda veikiant CYP450 fermentams, o kai kurie iš jų yra polimorfiniai arba slopinami kitų vaistinių preparatų, todėl ne visų pacientų trombocitų funkcija slopinama tinkamai. 75 mg klopidogrelio paros dozė labai slopina ADP sukeliamą trombocitų agregaciją jau pirmąją parą. Jį vartojant kartotinai šis poveikis stiprėja ir nusistovi 3-7 parą. Kai poveikis yra nusistovėjęs, 75 mg paros dozė nuslopina agregaciją vidutiniškai 40-60 %. Nutraukus gydymą per 5 paras trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas dažniausiai palaipsniui grįžta į pradinį lygį. Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas 4 dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 80 000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kuriuo palyginti klopidogrelis ir ASR, ir CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimai, kuriais palyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu. Nesenas miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultas ar nustatyta periferinių arterijų liga Atliekant CAPRIE tyrimą gydyti 19 185 ligoniai, kuriems buvo aterotrombozė: neseniai įvykęs miokardo infarktas (< 35 paros) arba išeminis insultas (prieš 7 ar daugiau parų, bet mažiau negu prieš 6 mėnesius) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi klinikinio stebėjimo dalyviai buvo randomizuoti: 1 – 3 metus viena dalis pacientų kasdien gėrė 75 mg klopidogrelio, kita dalis – 325 mg ASA. Dauguma ligonių pirmosiomis dienomis po ūminio miokardo infarkto buvo gydyti ASR. Klopidogrelis reikšmingai mažino naujų išeminių reiškinių (miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirčių nuo kraujagyslių ligų) dažnumą. Atliekant analizę paaiškėjo, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams buvo 939, o ASR gydytiems ligoniams – 1 020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) 8,7 % [95 % PI: 0,2-16,4]; p = 0,045); tai reiškia, kad iš 1 000 ligonių, gydytų dvejus metus, papildomai 10 ligonių (PI : 0-20) buvo apsaugoti nuo naujo išeminio reiškinio. Bendrojo mirštamumo, kaip antrinio kriterijaus, analizės duomenimis, reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR nepastebėta (atitinkamai 5,8 % ir 6,0 %). Analizuojant pogrupius pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį insultą ir PAL), didžiausias teigiamas poveikis (statistiškai reikšmingas; p = 0,003) nustatytas ligoniams, sirgusiems PAL (ypač tiems, kurie buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %, PI nuo 8,9 iki 36,2), ir mažesnis (reikšmingai nesiskyręs nuo ASR) – insultu sirgusiems ligoniams (SRS = 7,3 %, PI nuo -5,7 iki 18,7[p=0.258]). Ligonių, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas, gydymas klopidogreliu buvo ne toks veiksmingas kaip ASR, bet skirtumas statistiškai nereikšmingas (SRS = -4,0 %, PI nuo -22,5 iki 11,7[p=0.639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad teigiamas klopidogrelio poveikis vyresniems kaip 75 metų ligoniams buvo mažesnis negu 75 metų ir jaunesniems ligoniams. Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama vertinti įvairių pogrupių ligonių gydymo veiksmingumo, neaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai. Ūminis koronarinis (vainikinių arterijų) sindromas CURE tyrimas apėmė 12 562 ligonius, kuriems buvo ūminis vainikinių arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas, nesusijęs su Q banga) ir nuo paskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios 24 valandos. Ligoniams turėjo būti EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs, palyginti su viršutine normos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Randomizuoti ligoniai buvo gydomi klopidogreliu (prisotinimo 300 mg doze, paskui po 75 mg per parą) ir ASR (75–325 mg per parą) (6 259 ligoniai) arba placebu ir ASR (6 303 ligoniai) kartu su įprastiniais vaistais. Gydymo trukmė – iki vienerių metų. Atliekant CURE tyrimą 823 ligoniai (6,6 %) taip pat buvo gydomi GPIIb/IIIa receptorių blokatoriais. Heparinais gydyti daugiau kaip 90 % ligonių; šis gydymas reikšmingai nekeitė santykinio kraujavimųdažnumo, būdingo klopidogreliu ir placebu gydytų ligonių grupėms. Klopidogreliu gydytų ligonių, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis [kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas], buvo 582 (9,3 %), o placebu gydytų ligonių – 719 (11,4 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 20 % (95 % PI 10–28 %, p = 0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17 %, kai ligoniai buvo gydomi konservatyviai, 29 % – kai buvo atliekama perkutaninė vainikinių kraujagyslių angioplastika (angl. percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)) su stentu ar be jo, ir 10 % – kai buvo atliekama vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacija (angl. coronary artery bypass graft (CABG)). Per 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 ir 9– 12 tyrimo mėnesius naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinės vertinamosios baigties) buvo išvengta, t. y. santykinė rizika sumažėjo atitinkamai 22 % (PI: 8,6–33,4), 32 % (PI: 12,8–46,4), 4 % (PI: -26,9–26,7), 6 % (PI: -33,5–34,3) ir 14 % (PI: -31,6–44,2). Taigi po 3 mėnesių palankus gydymo klopidogreliu ir ASR pageidaujami pokyčiai toliau nedidėjo, o kraujavimų pavojus liko (žr. 4.4 skyrių). CURE tyrimo duomenimis, klopidogrelio vartojimas sumažino poreikį gydyti tromboliziniais vaistais (SRS = 43,3 %, PI: 24,3–57,5 %) ir GPIIb/IIIa receptorių blokatoriais (SRS = 18,2 %, PI: 6,5–28,3 %). Ligonių, kuriems nustatyta kompleksinė pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų grupėje buvo 1 035 (16,5 %), o placebu gydytų grupėje – 1 187 (18,8 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 14 % (95 %PI 6–21 %, p = 0,0005). Šis pageidaujamas pokytis daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo [287 atvejai (4,6 %) klopidogreliu gydytų ligonių grupėje ir 363 atvejai (5,8 %) placebu gydytų ligonių grupėje]. Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos dažnumui nepastebėta. Rezultatai, nustatyti vertinant pagal įvairius rodiklius (pvz., nestabilią krūtinės anginą arba MI be Q bangos, mažą ir didelį rizikos lygį, cukrinį diabetą, revaskuliarizacijos būtinumą, amžių, lytį ir kitus), atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2172 pacientų (17% visų CURE dalyvavusių ligonių), kuriems buvo įstatytas stentas (Stent-CURE), duomenų vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams pasireiškė reikšmingas reliatyvus rizikos sumažėjimas (RRS), palyginti su placebą vartojusiais pacientais: 26,2%, vertinant pagrindinę baigtį (KV mirtį, MI, insultą), bei 23,9%, vertinant antrinę baigtį (KV mirtį, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją). Be to, minėtiems pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendrus tyrimo rezultatus. Klopidogrelio nauda nepriklausė nuo kito neatidėliotino ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių ligos gydymo (pvz., heparino arba MMMH, GPIIb/IIIa receptorių blokatorių, lipidų koncentraciją mažinančių vaistų, beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozės (75-325 mg kartą per parą). Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems ūminiu MI su ST segmento pakilimu, buvo vertintas 2 randomizuotuose, placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose klinikiniuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT. Į CLARITY tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems nuo MI su ST pakilimu pradžios buvo praėję ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriems buvo planuojama skirti gydymą trombolize. Pacientai gavo klopidogrelį (300 mg prisotinimo dozė, po to 75 mg dozė vieną kartą per parą, n = 1 752) arba placebą(n = 1 739), kartu su abiem vaistais skiriant ASR (nuo 150 iki 325 mg prisotinimo dozė, po to nuo 75 iki 162 mg dozė per parą), fibrinolizinį preparatą ir, kai tiko, hepariną. Pacientai buvo stebimi 30 parų. Pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis) buvo arba angiogramoje prieš išrašymą iš ligoninės matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, arba mirties, arba prieš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojusio MI atvejis. Pacientams, kuriems angiografija netaikyta, pirminis tyrimo tikslas buvo mirtis arba iki aštuntosios paros ar iki išrašymo iš ligoninės pasikartojęs MI. 19,7 % pacientų populiacijos buvo moterys, 29,2 % - 65 metų ir vyresni tiriamieji. 99,7 % pacientų gavo fibrinolitikų (fibrinui specifinius 68,7 %, fibrinui nespecifinius 31,1 %), 89,5 % - hepariną, 78,7 % - beta adrenoblokatorių, 54,7 % - AKF inhibitorių ir 63 % - statinų. 15,0 % pacientų klopidogrelį gavusiųjų grupėje ir 21,7 % pacientų placebą gavusiųjų grupėje buvo nustatytas pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis), o tai rodo 6,7 % absoliutų sumažėjimą ir 36 % persvarą klopidogrelio naudai (95 % PI: 24, 47 %; p < 0,001). Daugiausia tai susiję su infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos atvejų sumažėjimu. Ši nauda buvo tokia pat visuose nustatytuose pacientų pogrupiuose, tarp jų pagal pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą arba vartotos fibrinolizės ar heparino tipą. Į 2x2 faktorinio plano klinikinį tyrimą COMMIT buvo įtraukti 45 852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos. Pacientai 28 paras arba iki išrašymo iš ligoninės gavo klopidogrelį (75 mg per parą, n = 22 961) arba placebą (n = 22 891) kartu su ASR (162 mg per parą). Pirminiai tyrimo tikslai (pagrindinės vertinamosios baigtys) buvo bet kokios priežasties nulemta mirtis ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. 27,8 % tiriamųjų buvo moterys, 58,4 % - 60 metų ir vyresni pacientai (26 % - 70 metų ir vyresni), 54,5 % pacientų gavo fibrinolitikų. Klopidogrelis reikšmingai sumažino bet kokios priežasties nulemtos mirties santykinę riziką iki 7 % (p = 0,029), kartotinio infarkto, insulto ar mirties derinio santykinę riziką iki 9 % (p = 0,002), o tai rodo atitinkamai 0,5 % ir 0,9 % absoliutų sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar fibrinolitikų vartojimo ir buvo stebima jau po 24 valandų. 5.2 Farmakokinetinės savybės Absorbcija Išgėrus vienkartinę arba geriant kartotines 75 mg dozes per parą, klopidogrelis greitai absorbuojamas. Vidutinė didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (maždaug 2,2 2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg vaistinio preparato dozę) atsiranda maždaug po 45 minučių po dozės suvartojimo. Sprendžiant iš metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojasi bent 50 % vaisto. Pasiskirstymas Klopidogrelis ir pagrindinis kraujyje esantis (neveiklus) metabolitas in vitro laikinai prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkami 98 % ir 94 %). Ši jungtis in vitro nėra įsotinama plačiose dozių ribose. Metabolismas Didelė dalis klopidogrelio metabolizuojama kepenyse. Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, klopidogrelis metabolizuojamas dviem būdais: vienu atveju veikiant esterazėms vaistinis preparatas hidrolizuojamas ir atsiranda neveiklus karboksilo rūgšties darinys (85 % kraujyje esančių metabolitų), kitu atveju metabolizmą veikia daug citochromo P450 izofermentų. Pirmiausia klopidogrelis metabolizuojamas į tarpinį metabolitą 2-okso-klopidogrelį. Vėliau dėl tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmo atsiranda veiklusis metabolitas klopidogrelio tiolio darinys. Tyrimų in vitro duomenimis, šį metabolizmą veikia CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6. Šis tiolio metabolitas, kuris buvo išskirtas tyrimų in vitro metu, greitai negrįžtamai prisijungia prie trombocitų receptorių, todėl slopina trombocitų agregaciją. Eliminacija Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Išgėrus vienkartinę 75 mg dozę, klopidogrelio pusinis periodas truko maždaug 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo (neaktyvaus) metabolito pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos. Farmakogenetika Klopidogrelį aktyviną keletas polimorfinių CYP450 izofermentų. CYP2C19 veikia ir veikliojo metabolito, ir tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio atsiradimą. Klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis poveikis, išmatuotas ex vivo trombocitų agregacijos mėginiais, skyrėsi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo. CYP2C19*1 alelis užtikrina pilną funkcinį metabolizmą, o CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai lemia silpnesnį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelius turi 85 % baltųjų, kurių alelių funkcija susilpnėjusi, ir 99 % azijiečių. Kiti aleliai, kurie susiję su silpnesniu metabolizmu, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, bet jie bendrojoje populiacijoje pasitaiko rečiau. Literatūroje nurodomi dažnų CYP2C19 fenotipų ir genotipų paplitimo dažniai nurodyti toliau esančioje lentelėje. CYP2C19 fenotipo ir genotipo dažnis Dažnis (%) Baltieji (n = 1356) Juodaodžiai (n = 966) Azijiečiai (n = 573) Metabolizuoja stipriai: CYP2C19*1/*1 74 66 38 Vidutinio stiprumo metabolizmas: CYP2C19*1/*2 ar *1/*3 26 29 50 Metabolizuoja silpnai: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ar *3/*3 2 4 14 Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetikai įvertinta 227 asmenims 7 tyrimų metu. Dėl silpnesnio CYP2C19 veikiamo metabolizmo asmenų, kurių organizme metabolizmas yra vidutinio stiprumo arba silpnas, organizme veikliojo metabolito Cmax ir AUC išgėrus įsotinamąsias 300 mg ar 600 mg dozes ir vartojant palaikomąsias 75 mg dozes, sumažėjo 30 50 %. Dėl mažesnės veikliojo metabolito ekspozicijos susilpnėjo trombocitų slopinimas ir sustiprėjo likusių trombocitų reaktyvumas. Iki šiol pacientų, kurių organizme metabolizmas yra vidutinio stiprumo arba silpnas, antitrombocitinio atsako į klopidogrelį susilpnėjimas aprašytas 21 tyrimo, kuriuose dalyvavo 4520 tiriamųjų, raporte. Antitrombocitinio atsako santykinis skirtumas grupėse pagal genotipą skirtinguose tyrimuose buvo įvairus ir priklausė nuo metodo, kuris naudotas atsako įvertinimui, bet dažniausiai buvo didesnis kaip 30 %. Kaip CYP2C19 genotipas siejasi su gydymo klopidogreliu baigtimi, buvo įvertinta dviejų klinikinių tyrimų duomenų vėlyvosiomis (angl., post hoc) analizėmis (CLARITY tyrimo dalis [n = 465] ir TRITON TIMI 38 [n = 1477]) bei 5 kohortos tyrimais (iš viso n = 6489). CLARITY ir vieno kohortos tyrimo (n = 765, Trenk) duomenimis, kardiovaskulinių reiškinių dažnis atsižvelgiant į genotipą reikšmingai nesiskyrė. TRITON TIMI 38 ir 3 kohortos tyrimų (n = 3516, Collet, Sibbing, Giusti) duomenimis, pacientams, kurių metabolizmas buvo sutrikęs (vidutinio stiprumo arba silpnas), kardiovaskuliniai reiškiniai (mirtis, miokardo infarktas, insultas) arba stento trombozė pasireiškė dažniau, palyginti su pacientais, kurių organizme metabolizmas stiprus. Penktos kohortos tyrimo (n = 2208, Simon) duomenimis, tik pacientų, kurių organizme metabolizmas silpnas, grupėje nustatytas reiškinių padažnėjimas. Farmakogenetiniais tyrimais galima išaiškinti genotipą, susijusį su CYP2C19 aktyvumo kintamumu. Gali būti kitokių CYP450 izofermentų genetinių variantų, kurie gali veikti klopidogrelio veikliojo metabolito atsiradimą. Specialių grupių pacientai Klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetika šių specialių grupių pacientų organizme nenustatyta. Inkstų funkcijos sutrikimas Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito koncentracija plazmoje būna mažesnė, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25 %) negu sveikų žmonių organizme, vis dėlto kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistą toleruoja gerai. Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, ADF sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas po dešimties parų kartotinių 75 mg klopidogrelio dozių per parą vartojimo buvo panašus į sveikų tiriamųjų. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas abiejose grupėse taip pat buvo panašus. Rasė CYP2C19 alelio, nuo kurio priklauso, kad CYP2C19 veikiamas metabolizmas būna vidutinio stiprumo ar silpnas, paplitimas skiriasi priklausomai nuo rasės ar etninės priklausomybės (žr. skyrelį ,,Farmakogenetika“). Literatūroje yra tik riboti šio CYP genotipo įtakos klinikinėms pasekmėms įvertinimo duomenys apie azijiečių populiaciją. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Atliekant neklinikinius žiurkių ir babuinų tyrimus, dažniausiai pastebėtas poveikis buvo kepenų pokyčiai. Jie pasireiškė nuo bent 25 kartus didesnių dozių už žmonių gydymui vartojamą 75 mg paros dozę; kepenų pokyčius sukėlė poveikis vaistą metabolizuojantiems kepenų fermentams. Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio metabolizuojantiems kepenų fermentams nepastebėta. Duodant žiurkėms ir babuinams labai dideles dozes, atsirado skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijos ir (arba), vėmimas). Pelėms duodant klopidogrelio 78 savaites, o žiurkėms – 104 savaites dozėmis iki 77 mg/kg per parą (t. y. bent 25 kartus didesnėmis negu žmonių vartojama gydomoji 75 mg paros dozė), jokio kancerogeninio poveikio nepastebėta. Atlikta daug klopidogrelio genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau genotoksinio poveikio nenustatyta. Ištirta, kad klopidogrelis neveikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, o žiurkėms ir triušiams nesukelia teratogeninio poveikio. Duodant klopidogrelio žindančioms žiurkių patelėms šiek tiek lėtėjo žiurkiukų raida. Specialiais farmakokinetikos tyrimais, atliktais su žymėtuoju klopidogreliu, nustatyta, kad nepakitusio vaisto ar jo metabolitų patenka į pieną. Dėl to gali pasireikšti tiesioginis (lengvas toksinis) arba netiesioginis (bloginantis pieno skonį) vaisto poveikis. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Tabletės branduolys: Manitolis (E421) Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas Mikrokristalinė celiuliozė pridedant kaloidinio silicio dioksido, bevandenio Hidrintas ricinų aliejus Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė Dangalas: Laktozė monohidratas Hipromeliozė (E464) Triacetinas (E1518) Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Juodasis geležies oksidas (E 172) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini. 6.3 Tinkamumo laikas 2 metai. 6.4 Specialios laikymo sąlygos Laikyti žemesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Negalima vartoti pasibaigus tinkamumo laikui, nurodytam ant pakuotės. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Kartono dėžutė, kurioje yra 14, 28 plėvele dengtos tabletės PA-Al-PVC/Al lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. 7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS Galex d.d. Tišinska ulica 29g. SI-9000 Murska Sobota Slovenija 8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI N14 – LT/1/10/1942/001 N28 – LT/1/10/1942/002 9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA 2010-03-31 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA 2010-11-24 Naujausia vaistinio preparato charakteristikų santraukos redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos (VVKT) interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/

 

APKLAUSA/ KONKURSAS
Klausimas:
Ar Jus veikia mėnulio pilnatis?
Atsakymai:
Taip, sunkiau užmigti
Taip, aplinkinių elgesys tampa keistas
Manęs neveikia
Rezultatai
 
2009 © Infomed.lt Visos teisės saugomos įstatymo. Kontaktai | Reklama
HexaPortal v1.7