Ieškoti
Geriausia prekių paieška internete, elektroninės parduotuvės
   

PACLITAXEL-TEVA 6MG/ML KONC. INF. TIRP. 5ML

Vaistai
  Gamintojas:
TEVA

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA


1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Paclitaxel-Teva  6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 6 mg paklitakselio.
Viename 5 ml buteliuke yra 30 mg paklitakselio.
Viename 16,7 ml buteliuke yra 100 mg paklitakselio.
Viename 25 ml buteliuke yra 150 mg paklitakselio.
Viename 50 ml buteliuke yra 300 mg paklitakselio.

Pagalbinės medžiagos:
Bevandenis etanolis 396 mg/ml
Makrogolglicerolio ricinoleatas 527 mg/ml

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.
Koncentratas yra skaidrus, bespalvis ar šiek tiek gelsvas klampus skystis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kiaušidžių karcinoma
Pirmaeilė kiaušidžių vėžio chemoterapija. Paclitaxel-Teva kartu su cisplatina gydoma tuo atveju, jeigu kiaušidžių karcinoma yra progresavusi arba po operacijos liko didesnis kaip 1 cm skersmens navikinio audinio židinys.
Antraeilė kiaušidžių vėžio chemoterapija. Paclitaxel-Teva vartojamas metastazavusiai kiaušidžių karcinomai gydyti, kai įprastinis gydymas platinos preparatais buvo neveiksmingas.

Krūties karcinoma
Adjuvantinis gydymas Paclitaxel-Teva po gydymo antraciklinu ir ciklofosfamidu (AC) pacientams, kuriems diagnozuota limfmazgius pažeidusi krūties karcinoma. Adjuvantinis gydymas Paclitaxel-Teva yra tęstinės AC terapijos alternatyva.
Pradinis lokaliai išplitusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas Paclitaxel-Teva kartu su antraciklinu (jei jis tinka) arba kartu su trastuzumabu, jei imunohistocheminiais metodais nustatyta didelė (3+ lygio) 2-ojo žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (HER2) ekspresija, o antraciklinas netinka (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Metastazavusios krūties karcinomos monoterapija, kai įprastinis gydymas antraciklinu buvo neveiksmingas arba netinkamas.

Progresavusi nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma
Nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas Paclitaxel-Teva kartu su cisplatina pacientams, kuriems negalima taikyti chirurginio ir (arba) spindulinio gydymo.

Su AIDS susijusi Kapoši sarkoma
Progresavusios su AIDS susijusios Kapoši sarkomos (KS) gydymas Paclitaxel-Teva, jei ankstesnis gydymas liposomine antraciklino forma buvo neveiksmingas.
Veiksmingumo duomenų, kuriais pagrįsta ši indikacija, yra mažai. Reikšmingų tyrimų santrauka pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš infuzuojant Paclitaxel-Teva, visiems pacientams būtina vartoti kortikosteroidų, antihistamininių vaistų ir H2 antagonistų (žr. lentelę).

Vaistas
Dozė
Vartojimo laikas (prieš Paclitaxel-Teva infuziją)

Deksametazonas
20 mg gerti* arba vartoti į veną
Gerti, likus maždaug 12 val. ir 6 val., arba vartoti į veną, likus 30 – 60 min. iki Paclitaxel-Teva infuzijos

Difenhidraminas**
50 mg vartoti į veną
30-60 min.

Cimetidinas
ar
ranitidinas
300 mg vartoti į veną

50 mg vartoti į veną
30-60 min.

*Kapoši sarkoma sergantiems ligoniams reikia gerti 8 – 20 mg.
**arba ekvivalentiška kito antihistamininio preparato dozė (pvz., 10 mg chlorfeniramino į veną).

Turi būti paruoštos atitinkamos palaikomojo gydymo priemonės tam atvejui, jeigu pasireikštų ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.
Paclitaxel-Teva infuzijos metu reikia naudoti sistemą su filtru, kurio membranos mikroporų skersmuo mažesnis arba lygus 0,22 µm (žr. 6.6 skyrių).

Pirmaeilė kiaušidžių karcinomos chemoterapija
Nors tiriamas ir kitoks dozavimas, rekomenduojamas toliau nurodytas kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir cisplatina. Priklausomai nuo infuzijos trukmės rekomenduojama paklitakselį dozuoti dvejopai: kas 3 savaitės iš pradžių per 3 val. į veną infuzuojama 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, arba iš pradžių per 24 valandas į veną infuzuojama 135 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 5.1 skyrių).

Antraeilė kiaušidžių karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti175 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Adjuvantinė krūties karcinomos chemoterapija
Po gydymo AC rekomenduojama keturis kartus kas trys savaitės į veną per tris valandas infuzuoti po 175 mg/m2 paklitakselio.

Pirmaeilė krūties karcinomos chemoterapija
Jei gydoma kartu su doksorubicinu (50mg/m2), paklitakselio reikia infuzuoti praėjus 24 val. po doksorubicino vartojimo. Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 220 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).
Kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu metu rekomenduojama per tris valandas į veną lašinama dozė yra 175 mg/m2 kūno paviršiaus. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 5.1 skyrių). Paklitakseliu galima pradėti gydyti kitą dieną po pirmosios trastuzumabo dozės arba iš karto po kitų trastuzumabo dozių, jei ankstesnė pastarojo vaisto dozė gerai toleruojama (išsamus trastuzumabo dozavimas nurodytas šio preparato charakteristikų santraukoje).

Antraeilė krūties karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 175 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Progresavusios nesmulkialąstelinio plaučių karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 80 mg/m2 cisplatinos. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Su AIDS susijusios Kapoši sarkomos gydymas
Rekomenduojama kas dvi savaites per tris valandas į veną infuzuoti 100 mg/m2 paklitakselio.
Tolesnė dozė nustatoma atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą.
Paklitakselio negalima pakartotinai infuzuoti tol, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1000/mm3, trombocitų – mažiau kaip 75000/mm3. Jei yra sunki neutropenija (7 dienas ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3), sunki periferinė neuropatija arba mukozitas (3 laipsnio ar sunkesnis), tolesnių gydymo kursų dozė mažinama 25 % iki 75 mg/m2 (žr. 4.4 skyrių).

Dozės koregavimas gydymo metu

Metastazavusi krūtų karcinoma (MKK), metastazavęs kiaušidžių vėžys (MKV) ir progresavęs nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (PNPV)

Paklitakselio kurso negalima kartoti, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1500/mm3, o trombocitų – mažiau kaip 100000/mm3. Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu išsivystė sunki neutropenija (savaitę ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3) arba sunki periferinė neuropatija, tolesnių gydymo kursų metu dozė turi būti mažinama 20 % (PNPV bei pirmaeiliam kiaušidžių vėžio gydymui) arba 25 % (MKK bei MKV). Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu išryškėja mukozitas (2 laipsnio ar sunkesnis), tolesnių gydymo kursų metu dozė turi būti mažinama 25 %.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla
Tyrimų su pacientais, kuriems sutrikusi kepenų veikla, neatlikta. Rekomendacijų, kaip keisti dozavimą žmonėms, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, nėra, nes nepakanka duomenų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ligonius, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Paclitaxel-Teva gydyti draudžiama.

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla
Tyrimų su pacientais, kuriems sutrikusi inkstų veikla, neatlikta, todėl nėra pakankami duomenų, kurie pagrįstų dozavimo rekomendacijas.

Vartojimas vaikams
Preparato saugumas ir efektyvumas vaikams (iki 18 metų) nenustatytas, todėl Paclitaxel-Teva vaikams vartoti nerekomenduojama.

Vartojimo būdas
Prieš vartojimą koncentratą infuziniam tirpalui reikia praskiesti (žr. 6.6 skyrių) ir vartoti tiktai į veną.

4.3 Kontraindikacijos

Paclitaxel-Teva vartoti draudžiama, jei paklitakselis arba kuri nors pagalbinė medžiaga (ypač makrogolglicerolio ricinoleatas) buvo sukėlęs sunkią padidėjusio jautrumo reakciją (žr. 4.4 skyrių).
Paclitaxel-Teva negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
Paclitaxel-Teva negalima vartoti žindyvėms (žr. 4.6 skyrių) ir pacientams, kurių kraujyje prieš gydymą yra mažiau negu 1500/mm3 neutrofilų (ligoniams, sergantiems Kapoši sarkoma, – mažiau negu 1000/mm3).
Paclitaxel-Teva draudžiama vartoti Kapoši sarkoma sergantiems ligoniams, kuriems yra gretutinė, sunki, nekontroliuojama infekcinė liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Paclitaxel-Teva sudėtyje yra makrogolglicerolio ricinoleato, kuris gali sukelti alerginę reakciją.
Paclitaxel-Teva infuzuojamas prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistais nuo vėžio patirties. Kadangi gali pasireikšti reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija, todėl būtina turėti paruoštą įrangą pagalbai suteikti.

Prieš Paclitaxel-Teva infuziją pacientui reikia skirti vartoti kortikosteroidų, antihistamininių vaistų ir H2 antagonistų, kad išvengti sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.2 skyrių).

Kombinuotos terapijos metu iš pradžių reikia infuzuoti Paclitaxel-Teva, po to – cisplatinos (žr. 4.5 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos
Mažiau negu 1 % ligonių, vartojusių paklitakselio, nepaisant tinkamos premedikacijos, atsirado reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija. Ji pasireiškė dusuliu ir kraujospūdžio sumažėjimu, kuriuos buvo būtina gydyti, angioneurozine edema ir išplitusia dilgėline. Tikriausiai šios reakcijos mediatorius yra histaminas. Prasidėjus sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai, reikia nedelsiant nutraukti Paclitaxel-Teva infuziją ir pradėti intensyvų simptominį gydymą. Tokiam pacientui šio vaisto daugiau infuzuoti negalima.
Pasireiškus nežymiems simptomams, tokiems kaip paraudimas ar odos reakcija, gydymo nutraukti nereikia.

Pradinių gydymo kursų metu pacientą reikia atidžiai stebėti. Turi būti paruoštos atitinkamos gydymo priemonės tam atvejui, jeigu pasireikštų ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Kraujodaros sutrikimai
Kaulų čiulpų slopinimas (pirminė neutropenija) yra nuo dozės priklausomas toksinis poveikis.
Būtina dažnai matuoti kraujo ląstelių kiekį. Kitos šio vaisto dozės negalima infuzuoti tol, kol neutrofilų yra 1500/mm3 ar mažiau (Kapoši sarkoma sergantiems pacientams –1000/mm3 ar mažiau), trombocitų –100000/mm3 ar mažiau (Kapoši sarkoma sergantiems pacientams –75000/mm3 ar mažiau). Kapoši sarkomos klinikinio tyrimo metu dauguma ligonių buvo gydomi granulocitų koloniją stimuliuojančiu faktoriumi (G-KSF).

Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu arba neutropeninio sepsio metu yra sunki neutropenija (7 dienas ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3) tolesnių gydymo kursų metu Paclitaxel-Teva dozę reikia sumažinti (žr. 4.2 skyrių).

Mukozitas
Paclitaxel-Teva vartojant rekomenduojamomis dozėmis ir schemomis, vidutinio sunkumo bei sunkus mukozitas pasireiškia nedažnai. Tačiau, jei, jam pasireiškus, gydymas turi būti tęsiamas, tolimesniems gydymo kursams paklitakselio dozė turi būti sumažinta (žr. skyrių 4.2). Pacientams, sergantiems Kapoši sarkoma, sunkus gleivinės uždegimas pasireiškia retai. Jei jis prasideda, reikia 25 % mažinti paklitakselio dozę.Širdies laidumo sutrikimai ir aritmijos
Gydant vien paklitakseliu, sunkus širdies laidumo sutrikimai pasireiškė retai. Skiriant paklitakselio, stebėti nedideli pokyčiai elektrokardiogramoje. Širdies ritmo stebėjimas rekomenduojamas tik pacientams su sunkiais laidumo sutrikimais ir aritmijomis. Jei, gydymo Paclitaxel-Teva metu pacientui atsiranda sunkių laidumo sutrikimų arba aritmijų, reikia skirti atitinkamą gydymą ir nuolatinį širdies ritmo stebėjimą kito Paclitaxel-Teva gydymo kurso metu.Vartojant Paclitaxel-Teva buvo hipotenzijos, hipertenzijos ir bradikardijos atvejų, tačiau dažniausiai šie pokyčiai simptomų nesukeldavo ir paprastai gydymo nereikėdavo.
Be to, paklitakselio MKK ir MKV tyrimų metu, buvo stebima tachikardija, palpitacija ir sinkopė, todėl rekomenduojama dažnai sekti gyvybinius požymius, ypač pirmąją Paclitaxel-Teva infuzijos valandą. Sergant nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų atsiranda dažniau, negu sergant krūties ar kiaušidžių vėžiu. MKK ir MKV tyrimų metu iš viso 2 pacientams pasireiškė 4 laipsnio stazinis širdies nepakankamumas. Su AIDS susijusios Kapoši sarkomos klinikinio tyrimo metu buvo pastebėtas vienas su paklitakseliu susijęs širdies nepakankamumo atvejis.

Jei Paclitaxel-Teva kartu su doksorubicinu arba trastuzumabu vartojamas pirmaeilei metastazavusio krūties vėžio terapijai, reikia atidžiai sekti širdies veiklą. Prieš pradedant kombinuotą gydymą Paclitaxel-Teva ir doksorubicinu ar trastuzumabu, reikia ištirti širdies veiklą: surinkti anamnezę, ligonį apžiūrėti, atlikti EKG, ištirti ultragarsu ir (arba) padaryti MUGA (daugiavarčio sekimo skenogramas). Širdies veiklą reikia tirti ir gydymo metu, pvz., kas 3 mėnesius. Stebėjimas gali padėti nustatyti ligonius, kuriems pradeda trikti širdies veikla ir gydytojas nuspręsdamas, kaip dažnai tikrinti širdies skilvelių veiklą, turi rūpestingai įvertinti bendrą suvartotą antraciklino dozę (mg/m2 kūno paviršiaus). Jei tyrimo duomenys rodo, kad širdies veikla silpnėja, net jei simptomų neatsiranda, gydytojas turi kruopščiai apsvarstyti tolesnio gydymo naudos ir širdies pažeidimo galimybės, įskaitant nepraeinančio pažeidimo galimybę, santykį. Jei gydoma toliau, širdies veikla turi būti tikrinama dažniau, pvz., kas 1 – 2 gydymo ciklus. Išsamesnė informacija pateikta trastuzumabo ar doksorubicino preparato charakteristikų santraukose.

Neuropatija
Šis sutrikimas pasireiškia dažnai, tačiau jo simptomai retai būna sunkūs. Sunkiais atvejais visų tolesnių gydymo kursų metu rekomenduojama vartoti 20 % (Kapoši sarkomos atveju – 25 %) mažesnę Paclitaxel-Teva dozę. Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio chemoterapija ir kiaušidžių vėžio pirmaeilis gydymas, kurio metu per tris valandas buvo sulašinama Paclitaxel-Teva, po to cisplatinos, sunkų neurotoksinį poveikį sukeldavo dažniau, negu vien Paclitaxel-Teva vartojimas ar kombinuotasis gydymas ciklofosfamidu ir po jo lašinama cisplatina.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gali būti didesnė toksinio poveikio, ypač III arba IV laipsnio kaulų čiulpų slopinimo, rizika. Duomenų, kad Paclitaxel-Teva, infuzuoto per 3 valandas, toksinis poveikis ligoniams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos pažeidimas, būtų didesnis, nėra. Jei Paclitaxel-Teva infuzijos trukmė ilgesnė, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kaulų čiulpų slopinimas gali būti stipresnis. Būtina atidžiai sekti, ar nepasireiškia stiprus kaulų čiulpų veiklos slopinimas (žr. 4.2 skyrių). Duomenų, kuriais remiantis būtų galima pateikti rekomendacijų, kaip keisti dozavimą ligoniams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 5.2 skyrių). Informacijos apie paklitakselio poveikį pacientams, kuriems prieš jo vartojimą buvo didelė tulžies stazė, nėra. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Paclitaxel-Teva gydyti negalima.

Virškinimo trakto sutrikimai
Retai ligoniams, net nevartojusiems antibiotikų, pasireikšdavo pseudomembraninis kolitas. Jei gydymo paklitakseliu metu ar netrukus po jo prasideda sunkus arba ilgalaikis viduriavimas, reikia nustatyti, ar to priežastis nėra šio medikamento poveikis.

Kiti sutrikimai
Kadangi Paclitaxel-Teva sudėtyje yra etanolio (396 mg/ml), reikėtų atsižvelgti į galimą jo poveikį CNS ir kitokį poveikį.

Paclitaxel-Teva koncentrate yra makrogolglicerolio ricinoleato, kuris gali sukelti sunkias alergines reakcijas.

Būtina laikytis specialių atsargumo priemonių, kad paklitakselio nepatektų į arteriją, kadangi su gyvūnais atliktų lokalaus toleravimo tyrimų duomenimis, į arteriją suleistas preparatas sukelia sunkią audinių reakciją.

Gydymas Paclitaxel-Teva, ypač, jei kartu atliekama spindulinė plaučių terapija, (nepriklausomai nuo to, kuri procedūra atliekama pirmiau) gali skatinti intersticinio pneumonito atsiradimą.

Naudojant daugelį eksperimentinių sistemų nustatyta, kad jis veikia teratogeniškai, embriotoksiškai ir mutageniškai, todėl abiejų lyčių vaisingo amžiaus pacientai ir (arba) jų partneriai turi naudoti kontraceptines priemones bent 6 mėnesius po gydymo Paclitaxel-Teva.
Pacientams, sergantiems Kapoši sarkoma, sunkus mukozitas pasireiškia retai. Jei jis prasideda, reikia 25 % mažinti paklitakselio dozę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių vaistų sąveikos tyrimų su paklitakseliu neatlikta.

Gydymas cimetidinu prieš paklitakselio vartojimą, pastarojo medikamento klirensui įtakos nedaro.

Kiaušidžių vėžio pirmaeilės chemoterapijos metu rekomenduojama iš pradžių infuzuoti Paclitaxel-Teva, po to – cisplatinos. Jei iš pradžių suleidžiama paklitakselio, po to – cisplatinos, paklitakselio saugumas atitinka šio vaisto, vartojamo monoterapijai, saugumą. Jei paklitakselio infuzuojama po cisplatinos, kaulų čiulpai slopinami stipriau, o paklitakselio klirensas būna maždaug 20 % mažesnis. Pacientėms, sergančioms lyties organų vėžiu, vartojant paklitakselio kartu su cisplatina inkstų veiklos nepakankamumo rizika būna didesnė, negu vartojant vien tik cisplatinos.

Paklitakselis gali lėtinti doksorubicino ir jo veiklių metabolitų eliminaciją, todėl pradinio krūties vėžio gydymo metu Paclitaxel-Teva reikia infuzuoti praėjus 24 val. po doksorubino infuzijos (žr. 5.2 skyrių).

Paklitakselio metabolizmą iš dalies katalizuoja citochromo P450 izofermentai CYP2C8 ir CYP3A4 (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų duomenimis, nuo CYP2C8 priklausomas paklitakselio vertimas 6(-hidroksipaklitakseliu yra pagrindinis metabolizmo būdas žmogaus organizme. Paklitakselio vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie CYP2C8 arba CYP3A4 slopina (pvz., eritromicinu, fluoksetinu, gemfibroziliu, imidazolo grupės priešgrybeliniais preparatais) ar indukuoja (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, efavirenzu, nevirapinu), reikia atsargiai, kadangi gali pakisti paklitakselio farmakokinetika.
Kartu vartojamas stiprus CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas neslopina paklitakselio eliminacijos, todėl minėtų vaistų vartojant kartu, nė vieno jų dozavimo keisti nereikia. Duomenys apie galimą tarpusavio sąveiką tarp paklitakselio ir kitų CYP3A substratų ar inhibitorių yra riboti.

Kapoši sarkoma sergančių ligonių, kurie kartu vartojo paklitakselio ir daug kitų medikamentų, tyrimo duomenys rodo, kad sisteminį paklitakselio klirensą reikšmingai mažina kartu vartojamas nelfinaviras ir ritonaviras (p<0,05), o indinaviras jam įtakos nedaro. Informacija apie paklitakselio ir kitų proteazės inhibitorių sąveiką yra nepakankama, todėl šiais vaistais gydomiems ligoniams paklitakselio reikia vartoti atsargiai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Paklitakselis, skiriamas į veną 0,6 mg/kg paros dozėmis, žiurkėms sukėlė toksinį poveikį dauginimosi funkcijai ir vaisiaus vystymuisi. Nustatyta, kad paklitakselis sukelia toksinį poveikį triušio embrionui ir vaisiui bei mažina žiurkių vaisingumą.

Informacijos apie nėščių moterų gydymą paklitakseliu nėra. Paclitaxel-Teva, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali pažeisti vaisių, todėl nėštumo metu jo vartoti negalima, nebent tai absoliučiai būtina. Moteris reikia patarti gydymo Paclitaxel-Teva metu būtinai naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kad nepastotų, pastojus ( nedelsiant informuoti gydytoją.

Žindymo laikotarpis
Ar paklitakselio išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Žindyvėms Paclitaxel-Teva vartoti draudžiama. Gydymo laikotarpiu žindymą reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Paklitakselis nedaro įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, tačiau reikia nepamiršti, kad preparate yra etanolio (žr. 4.4 ir 6.1 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateikta informacija, gauta analizuojant visuotinio saugumo duomenų bazę, kurioje sukaupti duomenys apie 812 ligonių, kuriems buvo solidinių navikų ir kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydomi vien paklitakseliu. Kadangi Kapoši sarkoma sergančių pacientų grupė yra labai specifiška, šio skyriaus pabaigoje yra specialus poskyris, parengtas remiantis klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 107 ligoniai, duomenimis.

Pacientams, kuriems palitakseliu gydomas kiaušidžių, krūties ar nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, nepageidaujamo poveikio dažnis ir sunkumas, jei neminimas atskirai, paprastai yra panašus.
Amžius nedaro reikšmingesnės įtakos nė vienam pastebėtam toksiniam poveikiui.

Dažniausias reikšmingas Paclitaxel-Teva nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas. Sunki neutropenija (mažiau kaip 500 ląstelių/mm3) pasireiškė 28 % pacientų, tačiau ji buvo nesusijusi su karščiavimo epizodais. Tik 1 % ligonių sunki neutropenija truko 7 dienas ar ilgiau. Trombocitopenija atsirado 11 % pacientų. 3 % žmonių tyrimo metu bent kartą trombocitų buvo mažiau negu 50000/mm3.
Anemija nustatyta 64 % pacientų, tačiau sunki anemija (hemoglobino koncentracija mažesnė negu 5 mmol/l) atsirado tik 6 % ligonių. Anemijos dažnis ir sunkumas yra susijęs su prieš gydymą buvusia hemoglobino koncentracija.

Kombinuoto gydymo paklitakseliu ir cisplatina metu neurotoksinis poveikis (ypač periferinė neuropatija) pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnis per tris valandas infuzavus 175 mg/m2 paklitakselio (neurotoksinis poveikis pasireiškė 85 % ligonių, 15 % pacientų jis buvo sunkus), negu per 24 valandas sulašinus 135 mg/m2 paklitakselio (periferinė neuropatija pasireiškė 25 % ligonių, 3 % pacientų šis sutrikimas buvo sunkus). Ligoniams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, ir moterims, sergančioms kiaušidžių vėžiu, po 3 valandų paklitakselio infuzijos infuzavus cisplatinos, sunkus neurotoksinis poveikis pasireikšdavo dažniau. Periferinė neuropatija gali atsirasti po pirmojo gydymo kurso ir ilgėjant paklitakselio poveikio organizmui laikui sunkėti. Keliais atvejais dėl jos medikamento vartojimą teko nutraukti. Baigus vartoti paklitakselio, per kelis mėnesius jutimų sutrikimas paprastai sumažėja arba išnyksta. Dėl ankstesnio gydymo sukeltos neuropatijos nevartoti paklitakselio nėra pagrindo.

Sąnarių ar raumenų skausmas pasireiškė 60 % pacientų. 13 % ligonių jis buvo sunkus.

Reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija, kuri gali baigtis mirtimi (tokia reakcija yra laikoma hipotenzija, kurią reikia gydyti, angioneurozinė edema, kvėpavimo distreso sindromas, kuriam šalinti būtini bronchus plečiantys vaistai, ar išplitusi dilgėlinė) pasireiškė dviem (( 1 %) ligoniams. 34 % pacientų (17 % gydymo kursų) pastebėta lengva padidėjusio jautrumo reakcija. Šios reakcijos, dažniausiai staigaus paraudimo ir išbėrimo, gydyti nebūtina, ir dėl jos tolesnio gydymo paklitakseliu nutraukti nereikia.

Injekcijos vietos reakcija. Vaisto vartojimo į veną metu gali atsirasti lokali edema, skausmas, paraudimas ir sukietėjimas, kartais, vaisto patekus šalia kraujagyslės, gali prasidėti celiulitas. Pastebėta apšašimo ir (arba) odos lupimosi atvejų, kartais susijusių su vaisto patekimu šalia kraujagyslės. Be to, gali pakisti odos spalva. Pastebėta, jog retais atvejais toje vietoje, kur anksčiau preparato buvo patekę šalia kraujagyslės, vėl atsiranda odos reakcija, nors paklitakselio lašinimo vieta būna kita. Preparato, patekusio šalia kraujagyslės, sukeltai reakcijai šalinti specialių priemonių kol kas nėra.

Toliau pateiktoje lentelėje išvardintas nepageidaujamas poveikis (nepriklausomai nuo sunkumo), pasireiškęs ligoniams (286 ligoniai gydyti paklitakselio tyrimų metu ir 812 ligoniai, paklitakseliu gydyti kitų tyrimų metu), kurie sirgo metastazavusiu vėžiu ir kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydomi vien paklitakseliu (vaistas buvo lašinamas į veną 3 valandas), ir remiantis pranešimų apie nepageidaujamą poveikį po to, kai vaistas pateko į rinką, duomenimis (pažymėta *).

Toliau išvardyti nepageidaujamo poveikio atvejai pagal dažnį apibūdinami taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1,000, < 1/100), reti (≥ 1/10000, < 1/1000), labai reti (< 1/10000).
Infekcijos ir infestacijos
Labai dažni. Infekcinė liga (dažniausiai šlapimo organų ir viršutinių kvėpavimo takų, įskaitant herpes simplex, burnos kandidozę, faringitą, rinitą), buvo mirtinų atvejų.
Dažni. Į gripą panašus sindromas.
Nedažni. Ūminė infekcinė liga, sepsinis šokas.
Reti*. Pneumonija, peritonitas.Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni. Kaulų čiulpų slopinimas, sunki neutropenija, anemija, trombocitopenija, sunki leukopenija, kraujavimas.
Dažni. Su karščiavimu susijusi neutropenija.
Nedažni. Sunki anemija.
Labai reti*. Ūminė mieloidinė leukemija, mielodisplazijos sindromas.Imuninės sistemos sutrikimai
Labai dažni. Lengva padidėjusio jautrumo reakcija (ypač staigus paraudimas ir išbėrimas).
Nedažni. Uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos, reikšmingos padidėjusio jautrumo reakcijos, kurias reikia gydyti (pvz., hipotenzija, angioneurozinė edema, kvėpavimo distreso sindromas, išplitusi dilgėlinė, šalčio krėtimas, nugaros, krūtinės skausmas, tachikardija, pilvo bei galūnių skausmas, prakaitavimas ir hipertenzija).
Reti*. Anafilaksinės reakcijos.
Labai reti*. Anafilaksinis šokas (įskaitant mirtinus padidėjusio jautrumo atvejus).Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni. Anoreksija.
Nedažni. Dehidratacija, svorio padidėjimas arba sumažėjimas.Psichikos sutrikimai
Labai reti*. Sumišimas.Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni. Neuropatija (dažniausiai periferinė), parestezija, mieguistumas.
Dažni. Depresija, sunki neuropatija (dažniausiai, periferinė), galvos svaigimas, nervingumas, nemiga, patologiškas mąstymas, hipokinezija, sutrikusi eisena, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, galvos skausmas.
Reti*. Motorinė neuropatija, sukeliantį nedidelį distalinį silpnumą.
Labai reti*. Autonominė neuropatija ( sukelianti paralyžinį žarnų nepraeinamumą ir ortostatinę hipotenziją), priepuoliai, traukuliai, ūminė encefalopatija.Akies sutrikimai
Nedažni. Akių sausumas, ambliopija, akipločio defektai.
Labai reti*. Optinio nervo ir (arba) regos sutrikimas (blykčiojanti skotoma), ypač pacientams, vartojusiems didesnes, negu rekomenduojama, dozes.Ausies ir labirinto sutrikimai
Dažni. Spengimas ausyse.
Labai reti*. Toksinis poveikis klausai, neurosensorinis kurtumas, galvos svaigimas.Širdies sutrikimai
Dažni. Bradikardija, tachikardija, palpitacija, sinkopė.
Nedažni. Stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, besimptomė skilvelinė tachikardija, tachikardija su bigeminija, atrioventrikulinė blokada ir sinkopė, miokardo infarktas.
Labai reti*. Prieširdžių virpėjimas. Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni. Hipotenzija.
Dažni. Kraujagyslių išsiplėtimas (paraudimas).
Nedažni. Hipertenzija, trombozė, tromboflebitas.
Labai reti*. Šokas.Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dažni. Dusulys, kraujavimas iš nosies.
Reti*. Pleuros eksudacija, intersticinis plaučių uždegimas, plaučių fibrozė, plaučių arterijų embolija, kvėpavimo nepakankamumas.
Labai reti*. Kosulys, plaučių hipertenzijaVirškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni. Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinės uždegimas, vidurių užkietėjimas, stomatitas, pilvo skausmas.
Dažni. Burnos sausumas, burnos gleivinės išopėjimas, melena, dispepsija.
Labai reti*.Žarnyno nepraeinamumas, žarnų perforacija, išeminis kolitas, mezenterinių kraujagyslių trombozė, nekrotizuojantis enterokolitas, pseudomembraninis kolitas, ezofagitas, ascitas, ūminis pankreatitas.Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai reti*. Kepenų nekrozė (buvo mirtinų atvejų), hepatinė encefalopatija (buvo mirtinų atvejų).Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni. Alopecija.
Dažni. Laikini odos pokyčiai, sausa oda, eksfoliacinis dermatitas, niežulys, bėrimas, aknė, praeinantys ir laikini nagų pokyčiai.
Nedažni. Nagų pigmentacijos pakitimas ar nago guolio spalvos pasikeitimas.
Reti*. Eritema.
Labai reti*. Stivenso ir Džonsono sindromas, epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema, dilgėlinė, onicholizė (gydymo metu ligoniai turi naudoti priemones, saugančias plaštakas ir pėdas nuo saulės), folikulitas, skleroderma.Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni. Sąnarių ar raumenų skausmas.
Dažni. Kaulų skausmas, kojų mėšlungis, miastenija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni. Dizurija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni. Astenija, skausmas, edema, įskaitant periferinę bei veido edemą.
Dažni. Nežymi reakcija injekcijos vietoje (eritema, jautrumas, odos spalvos pakitimas arba patinimas, skausmas, vaistui patekus šalia kraujagyslės gali atsirasti celiulitas ir odos išopėjimas.), nuovargis, krūtinės skausmas, šaltkrėtis, aukštas karščiavimas.Tyrimai
Dažni. Didelis AST (SGOT), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas.
Nedažni. Didelis bilirubino koncentracijos padidėjimas.
Reti*. Kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.
Ligoniams, sergantiems krūties vėžiu, kuriems po gydymo AC taikytas adjuvantinis gydymas paklitakseliu, palyginti su ligoniais, kurie buvo gydyti tik AC, dažniau pasireiškė toksinis poveikis neurosensorinei sistemai, padidėjusio jautrumo reakcijos, raumenų ir (arba) sąnarių skausmas, anemija, infekcija, karščiavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas bei viduriavimas, tačiau šių reiškinių dažnumas atitiko aukščiau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų vartojant vieno paklitakselio, dažnumą.

Kombinuotas gydymas

Toliau pateiktas svarstymas remiasi dviejų labai svarbių kiaušidžių vėžio pirmaeilės chemoterapijos klinikinių tyrimų (daugiau kaip 1050 pacienčių gydyta paklitakseliu ir cisplatina), dviejų III fazės metastazavusio krūties vėžio pirmaeilės chemoterapijos klinikinių tyrimų (vieno tyrimo metu stebėtas 267 pacienčių kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir doksorubicinu, kito klinikinio tyrimo metu atlikta 188 pacienčių kombinuotojo gydymo paklitakseliu trastuzumabu planinė pogrupių analizė) ir dviejų metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo III fazės klinikinių tyrimų duomenimis (daugiau kaip 360 pacientų gydyta paklitakseliu ir cisplatina) (žr. 5.1 skyrių).

Kiaušidžių vėžio pirmaeilės terapijos metu pacientėms, kurioms per 3 val. buvo infuzuota paklitakselio dozė, o po jos cisplatinos, neurotoksinis poveikis, sąnarių ar raumenų skausmas bei padidėjusio jautrumo reakcija pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnė, negu pacientėms, kurioms cisplatinos buvo infuzuota po ciklofosfamido. Cisplatinos infuzavus po 3 valandų paklitakselio infuzijos, kaulų čiulpų slopinimas pasireiškė rečiau ir buvo lengvesnis, negu jos infuzavus po ciklofosfamido.

Metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio gydymo metu per 3 valandas infuzavus 220 mg/m2 paklitakselio, praėjus 24 val. po doksorubicino (50 mg/m2) infuzijos, neutropenija, anemija, periferinė neuropatija, artralgija ir (ar) mialgija, astenija, karščiavimas ir viduriavimas pasireikšdavo dažniau ir būdavo sunkesnis, negu taikant įprastinį gydymą FAC (500 mg/m2 5-fluorouracilo, 50 mg/m2 doksorubicino, 500 mg/m2 ciklofosfamido). Nustatyta, kad ligoniams, gydomiems 220 mg/m2 paklitakselio ir 50 mg/m2 doksorubicino, pykinimas ir vėmimas pasireikšdavo rečiau ir buvo lengvesnis, negu ligoniams, gydomiems FAC. Ligoniams, gydomiems paklitakseliu ir doksorubicinu, retinti ir lengvinti pykinimą bei vėmimą galėjo kortikosteroidų vartojimas.

Jei metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio gydymo metu paklitakselio dozė infuzuojama per 3 valandas ir kartu vartojama trastuzumabo, dažniau, negu gydant vien paklitakseliu, atsiranda toliau išvardytų pokyčių (neatsižvelgiant į jų priklausomumą nuo paklitakselio ar trastuzumabo): širdies nepakankamumas (atitinkamai 8 % ir 1 %), infekcinė liga (46 % ir 27 %), šalčio krėtimas (42 % ir 4 %), karščiavimas (47 % ir 23 %), kosulys (42 % ir 22 %), išbėrimas (39 % ir 18 %), sąnarių skausmas (37 % ir 21 %), tachikardija (12 % ir 4 %), viduriavimas (45 % ir 30 %), hipertonija (11 % ir 3 %), kraujavimas iš nosies (18 % ir 4 %), spuogai (11 % ir 3 %), paprastoji pūslelinė (12 % ir 3 %), netikėta trauma (13 % ir 3 %), nemiga (25 % ir 13 %), sloga (22 % ir 5 %), sinusitas (21 % ir 7 %), reakcija injekcijos vietoje (7 % ir 1 %). Kai kurie šių dažnių skirtumai gali būti susiję su tuo, kad paklitakselio ir trastuzumabo vartota daugiau kartų ir ilgiau negu vien paklitakselio. Sunkaus poveikio dažnis, gydant paklitakseliu ir trastuzumabu bei vien paklitakseliu, buvo panašus.

Metastazavusio krūties vėžio gydymo metu doksorubicino vartojant kartu su paklitakseliu širdies susitraukimo sutrikimas (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 20 % arba daugiau) nustatytas 15 % ligonių, palyginti su 10 % ligonių, kuriems taikytas įprastinis gydymas FAC. Stazinis širdies veiklos nepakankamumas nustatytas mažiau negu 1 % doksorubicino ir paklitakselio grupės bei FAC grupės ligonių. Vartojant trastuzumabo ir paklitakselio pacientams, anksčiau gydytiems antraciklinais, širdies veiklos sutrikimas pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnis, negu vartojant vien paklitakselio (I ar II NYHA klasės širdies nepakankamumas pasireiškė atitinkamai 10 % ir 0 %, III ar IV klasės – 2 % ir 1 % ligonių). Retai dėl širdies veiklos sutrikimo ištiko mirtis (žr. trastuzumabo preparato charakteristikų santrauką). Visais šiais retais atvejais buvo veiksmingas tinkamas gydymas.

Aštuonių paskelbtų klinikinių tyrimų (8 III fazės tyrimų), kuriuose dalyvavo 4735 pacientės, sergančios progresavusiu kiaušidžių vėžiu ir dvylikos paskelbtų klinikinių tyrimų ( vienas didelis II fazės ir vienuolika III fazės tyrimų), kuriuose dalyvavo 4315 nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančių pacientų, gydytų paklitakseliu ir platinos preparatais, duomenimis, nepageidaujamas poveikis buvo panašus į stebėtą, vartojant vien paklitakselio. Labai retai papildomai pasireiškė žarnyno nepraeinamumas, kreatinino klirenso pakitimai, elektrolitų kiekio pakitimai (hiponatremija, hipomagnezemija), hiperglikemija, kosulys ir plaučių uždegimas.

Kai kurie ligoniai, kartu taikant spindulinę terapiją ir (ar) gydyti gemcitabinu, susirgo pneumonitu.

Su AIDS susijusi Kapoši sarkoma
Remiantis klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 107 pacientai, duomenimis, jei gydoma vien paklitakseliu, nepageidaujamo poveikio dažnumas ir sunkumas ligoniams, kurie serga Kapoši sarkoma, ir tiems, kuriems yra solidinis navikas, paprastai yra panašus, išskyrus nepageidaujamą poveikį kraujodarai ir kepenims.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai. Kaulų čiulpų slopinimas yra pagrindinis nuo dozės priklausantis toksinis poveikis. Svarbiausias toksinis poveikis kraujodarai yra neutropenija. Pirmojo gydymo kurso metu 20 % ligonių pasireiškė sunki neutropenija (mažiau negu 500 ląstelių/mm3). Per visą gydymo laiką neutropenija pasireiškė 39 % pacientų. 41 % ligonių ji truko ilgiau negu 7 dienas, 8 % – 30 – 35 dienas. Per 35 dienas neutropenija išnyko visiems stebėtiems pacientams. 22 % ligonių pasireiškė 4 laipsnio neutropenija, trukusi 7 arba daugiau dienų.
Su neutropenija susijęs karščiavimas pasireiškė 14 % ligonių, 1,3 % gydymo ciklų metu. Gydymo paklitakseliu metu buvo 3 su šiuo medikamentu susiję sepsio atvejai (2,8 %), dėl kurių ligoniai mirė.
Trombocitopenija pasireiškė 50 % ligonių. Ji buvo sunki (mažiau negu 50000 ląstelių/mm3) 9 % pacientų. Per visą gydymo laiką mažiausiai vieną kartą trombocitų kiekis buvo mažesnis negu 75 000 ląstelių/mm3 tik 14 % žmonių. Mažiau negu 3 % ligonių pasireiškė su paklitakseliu susijęs kraujavimas, tačiau jis buvo lokalus. Mažakraujystė (Hb mažiau negu 11 g/100 ml) nustatyta 61 % ligonių. 10 % pacientų ji buvo sunki (Hb mažiau negu 8 g/100 ml). Eritrocitų masę reikėjo perpilti 21 % ligonių.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai. Iš visų ligonių (iš jų daugiau negu 50 % vartojo proteazės inhibitorių), kurių kepenų veikla gydymo pradžioje buvo normali, 28 % žmonių padidėjo bilirubino koncentracija, 43 % – šarminės fosfatazės ir 44 % – AST (SGOT) aktyvumas kraujyje. Kiekvienas iš minėtų rodmenų 1 % atvejų padidėjo labai stipriai.

4.9 Perdozavimas

Paclitaxel-Teva priešnuodis nežinomas. Perdozavimo atveju pacientą reikia atidžiai stebėti. Pirmiausia reikia gydyti svarbiausias galimas perdozavimo komplikacijas - kaulų čiulpų slopinimą, periferinę neuropatiją ir gleivinės uždegimą.5 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( antinavikiniai vaistai, taksanai, ATC kodas ( L01CD01.
Paklitakselis yra medžiaga, trikdanti mikrovamzdelių veiklą. Jis skatina tubulino dimerų grupavimąsi į mikrovamzdelius ir stabilizuoja mikrovamzdelius, apsaugodamas juos nuo depolimerizacijos. Dėl stabilumo pokyčių sutrinka normali mikrovamzdelių tinklo dinaminė reorganizacija, būtina gyvybinėms ląstelės funkcijoms interfazės ir mitozės metu. Be to, paklitakselis sutrikdo mikrovamzdelių išsidėstymą ar jų pluoštelių susidarymą ląstelės ciklo metu bei dauginių žvaigždžių (astrosferų) susidarymą iš mikrovamzdelių mitozės metu.

Paklitakselio, vartoto pirmaeilei kiaušidžių vėžio chemoterapijai, saugumas ir veiksmingumas nustatytas dviejų didelių kontroliuojamų kinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo atsitiktiniu būdu parinktos pacientės, metu (šio vaisto veiksmingumas ir saugumas lygintas su 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 75 mg/m2 cisplatinos veiksmingumu ir saugumu). Intergroup tyrime (B-MS CA139-209) dalyvavo daugiau kaip 650 pacienčių, sergančių IIb-c, III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu. Joms skirta daugiausiai 9 gydymo kursai (vienai grupei – iš pradžių per 3 valandas infuzuota 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, kitai – lyginamųjų vaistų). Kito didelio tyrimo (GOG-111/B-MS CA139-022), kuriame dalyvavo daugiau kaip 400 moterų, kurios sirgo III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu, ir kurioms laparotomijos metu nustatyta didesnių kaip 1 cm skersmens auglio židinių arba rasta tolimųjų metastazių, metu skirta daugiausiai 6 gydymo kursai (vienai grupei iš pradžių per 24 valandas infuzuota 135 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, kitai – lyginamųjų vaistų). Abiem būdais dozuojamo paklitakselio poveikis tiesiogiai nelygintas, tačiau abiejų tyrimų metu paklitakseliu ir cisplatina gydomoms pacientėms jis pasireiškė reikšmingai dažniau, o laikotarpis iki ligos progresavimo ir išgyvenimo laikotarpis buvo reikšmingai ilgesnis, negu gydomoms įprastu būdu (lyginamaisiais vaistais). Pacientėms, sergančioms progresavusiu kiaušidžių vėžiu, infuzuotas per 3 valandas paklitakselis ir po to cisplatina sukėlė stipresnį neurotoksinį poveikį, sąnarių ar raumenų skausmą, tačiau kaulų čiulpų veiklą slopino mažiau negu ciklofosfamidas ir po jo vartojama cisplatina.

Klinikinio tyrimo (CALGB 9344, BMS CA 139-223) metu stebėta 3121 pacientė, serganti krūties vėžiu su padidėjusiais limfmazgiais, kurioms po 4 chemoterapijos kursų doksorubicinu ir cisplatina taikytas arba netaikytas adjuvantinis gydymas paklitakseliu. Stebėjimo mediana buvo 69 mėnesiai. Apskritai, pacientėms, vartojusioms paklitakselio, palyginti su pacientėmis, kurios gydytos tik AC, reikšmingai sumažėjo (18 %, p = 0,0014) ligos pasikartojimo rizika bei reikšmingai sumažėjo (19 %, p = 0,0044) mirties rizika. Retrospektyvinės analizės duomenys rodo palankų paklitakselio poveikį visiems pacienčių pogrupiams. Pacientėms, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių atžvilgiu ar neištirtas auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 28 % (95 % patikimumo intervalas 0,59 – 0,86). Pacientėms, kurioms nustatytas teigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 9 % (95 % patikimumo intervalas 0,78 – 1,07). Vis dėlto, tyrimo metu nenustatytas ilgesnio negu 4 ciklų gydymo AC poveikis. Remiantis tyrimo duomenimis negalima atmesti, jog nustatytas poveikis iš dalies priklauso nuo skirtingos stebėtų grupių gydymo trukmės (vienoms pacientėms taikyti 4 gydymo ciklai AC, kitoms – 4 gydymo ciklai AC ir 8 gydymo ciklai paliktakseliu). Taigi, adjuvantinis gydymas paklitakseliu turėtų būti laikomas alternatyva ilgesniam gydymui AC.

Kito panašaus plano didelio klinikinio tyrimo (NSABP B-28, B-MS CA 139-270) metu stebėta 3060 pacienčių, sergančių į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms po 4 chemoterapijos kursų AC taikytas arba ne (pacientės grupuotos atsitiktiniu būdu) adjuvantinis gydymas didesne paklitakselio doze (225 mg/m2). Stebėjimo mediana buvo 64 mėnesiai. Apskritai, pacientėms, vartojusioms paklitakselio, palyginti su pacientėmis, kurios gydytos tik AC, reikšmingai sumažėjo (17 %, p = 0,006) ligos pasikartojimo rizika bei 7 % sumažėjo mirties rizika (95 % patikimumo intervalas 0,78 – 1,12). Analizės duomenys rodo palankų paklitakselio poveikį visiems pacienčių pogrupiams. Pacientėms, kurioms nustatytas teigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 23 % (95 % patikimumo intervalas 0,6 – 0,92), o ligonėms, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 10 % (95 % patikimumo intervalas 0,7 – 1,11).
Paklitakselio, vartoto pirmaeilės metastazavusio krūties vėžio chemoterapijai, saugumas ir veiksmingumas nustatytas dviejų pagrindžiamųjų III fazės randomizuotų, kontroliuojamų, atvirų klinikinių tyrimų metu.
Pirmojo tyrimo (B-MAS CA139-278) metu vienai pacientų grupei taikytas kombinuotasis gydymas: bolus injekcija 50 mg/m2 doksorubicino ir po 24 valandų per 3 valandas infuzuota 220 mg/m2 paklitakselio (AT), lyginamosios grupės pacientams taikytas įprastinis gydymas FAC (500 mg/m2 5-fluorouracilo, 50 mg/m2 doksorubicino, 500 mg/m2 ciklofosfamido). Abi pacientų grupės minėtų vaistų dozę vartojo kas tris savaites. Iš viso taikyti 8 kombinuotojo gydymo kursai. Randomizuotame tyrime dalyvavo 267 pacientės, sergančios metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms anksčiau netaikyta chemoterapija ar kurioms taikytas adjuvantinis gydymas ne antraciklinais. Tyrimo duomenys rodo, kad pacientėms, gydytoms AT, palyginti su pacientėmis, kurioms taikytas įprastinis gydymas TAC, reikšmingai skiriasi laikas iki ligos progresavimo (8,2 mėn., palyginti su 6,2 mėn., p = 0,029). Nustatyta, kad pacienčių, kurios vartojo doksorubicino ir paklitakselio, išgyvenamumo mediana yra palankesnė, negu pacienčių, vartojusių FAC (23,0 mėn., palyginti su 18,3 mėn., p = 0,004). 44 % AT ir 48 % FAC grupės ligonių stebėjimo metu taikyta chemoterapija, įskaitant taksanus atitinkamai 7 % ir 50 %. Bendrosios organizmo reakcijos dažnis AT grupės ligoniams buvo reikšmingai didesnis, negu FAC grupės ligoniams (68 % palyginti su 55 %). Pageidaujama organizmo reakcija pastebėta 19 % pacienčių, vartojusių paklitakselio ir doksorubicino, ir 8 % - FAC grupės pacientėms. Visi veiksmingumo rezultatai vėliau patvirtinti aklo nepriklausomo patikrinimo metu.
Antrojo pagrindžiamojo klinikinio tyrimo (HO648g) metu, planinės pogrupių analizės būdu (į šią pogrupį įtrauktos metastazavusiu krūties vėžiu sergančios moterys, anksčiau adjuvantiniam gydymui vartojusios antraciklinų) nustatytas metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu veiksmingumas bei saugumas. Trastuzumabo ir paklitakselio kombinuotojo gydymo veiksmingumas pacientėms, anksčiau pagalbiniam gydymui nevartojusioms antraciklinų, neįrodytas. Trastuzumabo (iš pradžių vartota 4 mg/kg kūno svorio įsotinimo dozė, toliau – kas savaitę po 2 mg/kg kūno svorio palaikomoji dozė) ir paklitakselio (kas 3 savaites per 3 valandas sulašinta 175 mg/m² dozė) kombinuotojo gydymo veiksmingumas lygintas su gydymo vien paklitakseliu (kas 3 savaites per 3 valandas sulašinta 175 mg/m² dozė) veiksmingumu. Tyrime dalyvavo 188  metastazavusiu krūties vėžiu sergančios ligonės, kurioms imunohistochemijos būdu nustatyta padidėjusi HER-2 ekspresija (2+ arba 3+) ir kurios anksčiau vartojo antraciklinų. Paklitakselio infuzuota kas 3 savaites mažiausiai 6 kartus, trastuzumabo – kas savaitę tol, kol liga pradėdavo progresuoti. Šio tyrimo duomenimis, kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir trastuzumabu daro reikšmingai palankesnę įtaką (palyginti su gydymu vien paklitakseliu) laikotarpio iki ligos progresavimo pradžios trukmei (atitinkamai 6,9 ir 3 mėn.), organizmo reakcijos dažniui (41 % ir 17 %) ir jos trukmei (10,5 ir 4,5 mėn.). Reikšmingiausias kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu sukeltas toksinis poveikis buvo širdies veiklos sutrikimas (žr. 4.8 skyrių).

Dviejų III fazės tyrimų metu ligoniams, sergantiems progresavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, buvo infuzuojama 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 80 mg/m2 cisplatinos (vien paklitakseliu ar kartu ir kitais vaistais gydyti 367 ligoniai). Abiejuose tyrimuose dalyvavo atsitiktiniu būdu paskirstyti ligoniai. Vienu atveju gydymo veiksmingumas lygintas su gydymo 100 mg/m2 cisplatinos doze veiksmingumu, kitu – su gydymo 100 mg/m2 tenipozido, po kurio vartojimo infuzuota 80 mg/m2 cisplatinos, veiksmingumu (lyginamojoje grupėje buvo 367 ligoniai). Abiejų tyrimų rezultatai buvo panašūs. Mirštamumo (pagrindinio rodmens) reikšmingo skirtumo tarp paklitakselio ir lyginamosios grupės ligonių nenustatyta (pacientų, gydytų vien paklitakseliu ar kartu su kitais vaistais, išgyvento laikotarpio mediana yra 8,1 mėn. ir 9,5 mėn., lyginamosios grupės – atitinkamai 8,6 mėn. ir 9,9 mėn.). Be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio trukmės reikšmingo skirtumo taip pat nepastebėta. Vertinant organizmo reakcijos dažnį, nustatytas statistiškai reikšmingai dažnesnis palankus poveikis. Gyvenimo kokybės tyrimų duomenys rodo, kad, gydant vien paklitakseliu ar kartu su kitais vaistais rečiau vargina apetito stoka, bet dažniau periferinė neuropatija (p < 0,008).
Paklitakselio saugumas ir veiksmingumas gydant su AIDS susijusią Kapoši sarkomą nustatytas atliekant nelyginamąjį tyrimą, kurio metu stebėti progresavusia Kapoši sarkoma sergantys pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta sisteminė chemoterapija. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo didžiausias auglio reagavimas į gydymą. Iš 107 ligonių 67 buvo reikšmingai atsparūs liposominių antraciklinų poveikiui. Šis pogrupis laikytas pagrindiniu, nustatant vaisto veiksmingumą žmonėms. Pacientams, kurie atsparūs liposominių antraciklinų poveikiui, bendrasis sėkmingo gydymo dažnis (visiška ir dalinė reakcija) po 15 gydymo ciklų buvo 57 % (patikimumo intervalas 44 - 70 %). Daugiau negu 50 % reakcijos atvejų pasireiškė po pirmųjų 3 ciklų. Iš visų pacientų, atsparių liposominių antraciklinų poveikiui, reakcijos dažnis buvo panašus ir pacientams, kurie niekada nevartojo proteazės inhibitorių (55,6 %), ir pacientams, kurie jų vartojo, iki gydymo paklitakseliu likus mažiausiai dviems mėnesiams (60,9 %). Vidurinis laikas iki ligos progresavimo daugumai ligonių truko 468 dienas (95 %, patikimumo intervalas 257 – NE). Vidurinio išgyvenamumo laiko nebuvo įmanoma apskaičiuoti, bet nustatyta, kad apatinė 95 % riba pagrindinio pogrupio ligoniams yra 617 dienų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną pavartoto paklitakselio koncentracijos mažėjimas plazmoje yra dvifazis.
Paklitakselio farmakokinetika tirta po 3 val. ir 24 val. trukmės 135 mg/m2 ir 175 mg/m2 dozės infuzijos. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas trunka 3 - 52,7 val., vidutinis bendras organizmo klirensas (nustatytas pagal nedaugiakamerinį farmakokinetikos modelį) – 11,6 – 24,0 l/val./m2. Pastebėta, kad, didėjant paklitakselio koncentracijai, bendras organizmo klirensas mažėja. Kai plazmoje nusistovi pastovi koncentracija, vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 198 - 688 l/m2. Jis rodo ekstensyvų vaisto pasiskirstymą už kraujagyslių ir (ar) prisijungimą prie audinių. Kai infuzija trunka 3 valandas, didinant dozę farmakokinetika tampa nelinijinė. Padidinus dozę 30 % (nuo 135 mg/m2 iki 175 mg/m2), didžiausia koncentracija plazmoje padidėja 75 %, AUC – 81 %.

19 Kapoši sarkoma sergančių ligonių į veną per tris valandas infuzavus 100 mg/m2 dozę, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje buvo 1,530 ng/ml (intervalas 0, 761 – 2,860 ng/ml), vidutinis AUC 5,619 ng val./ml (intervalas 2, 609 – 9,428 ng val./ml), klirensas – 20,6 l/val./m2 (intervalas 11 – 38) ir tariamasis pasiskirstymo tūris – 291 l/m2 (intervalas 121 – 638 l/m2). Galutinis pusinės eliminacijos laikas truko vidutiniškai 23,7 val. (intervalas 12 – 33 val.).

Pacientui daug kartų vartojant paklitakselio, vaisto sisteminė ekspozicija kinta labai mažai. Duomenų, kad daugeliu gydymo kursų vartojamas paklitakselis kauptųsi organizme, nėra.

Prisijungimo prie žmogaus serumo baltymų tyrimų in vitro duomenimis, 89 - 98 % vaisto prisijungia prie baltymų. Cimetidinas, ranitidinas, deksametazonas ir difenhidraminas įtakos paklitakselio jungimuisi prie baltymų nedaro.

Paklitakselio pasiskirstymas žmogaus organizme ištirtas nevisiškai. Kadangi su šlapimu nepakitusia forma pašalinama tik 1,3 - 12,6 % dozės, vaisto neinkstinis klirensas yra didelis. Pagrindinis paklitakselio eliminacijos iš organizmo būdas yra metabolizmas kepenyse ir šalinimas su tulžimi. Manoma, kad daugiausiai paklitakselio metabolizuoja citochromo P450 fermentai. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto paklitakselio, vidutiniškai 26 % radioaktyvumo pašalinama su išmatomis 6(-hidroksipaklitakselio, 2 % – 3’-p-hidroksipaklitakselio ir 6 % – 6(-3’-p-dihidroksipaklitakselio forma. Šių hidroksilintų metabolitų atsiradimą katalizuoja atitinkamai CYP2C8, CYP3A4 bei kartu CYP2C8 ir CYP3A4.
Inkstų ar kepenų veiklos sutrikimo įtaka infuzuoto į veną per 3 valandas paklitakselio eliminacijai tinkamai neištirta. Farmakokinetikos rodmenys, nustatyti tiriant vieną hemodializuojamą pacientą po 3 val. trukusios 135 mg/m2 paklitakselio infuzijos, buvo panašūs į atitinkamus farmakokinetikos rodmenis, nustatomus nedializuojamiems pacientams.

Klinikinių tyrimų, kurių metu paklitaselio buvo vartojama kartu su doksorubicinu, duomenimis, pailgėja doksorubicino ir jo metabolitų pasiskirstymas bei šalinimas. Jei paklitakselio vartojama iš karto po doksorubicino, šio medikamento buvimo plazmoje laikas būna 30 % didesnis, negu tokiu atveju, kai tarp vaistų vartojimo daroma 24 valandų pertrauka.
Apie Paclitaxel-Teva vartojimą kartu su kitais vaistais daugiau informacijos pateikta cisplatinos ir trastuzumabo preparato charakteristikų santraukose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Paklitakselio gebėjimas sukelti kancerogeninį poveikį netirtas. Vis dėlto, remiantis paklitakselio farmakodinaminiu poveikiu manoma, kad šis vaistas kancerogeniškas ir genotoksiškas. Tyrimų in vitro ir in vivo su žinduoliais duomenimis, paklitakselis sukelia mutageninį poveikį.6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenis etanolis (396 mg/ml)
Bevandenė citrinų rūgštis (E330)
Makrogolglicerolio ricinoleatas (527 mg/ml)

6.2 Nesuderinamumas

Dėl makrogolglicerolio ricinoleato poveikio iš plastikinių polivinilchloridinių talpyklių gali išsiskirti DEHP, t. y. di-(2-etilheksil)ftalatas (išsiskyrimas didėja ilgėjant poveikio trukmei bei koncentracijai), todėl paklitakselį skiesti, laikyti ir injekuoti reikia įranga, kurios sudėtyje nėra polivinilchlorido.

6.3 Tinkamumo laikas

Nepradėtas vartoti buteliukas
2 metai.

Po pirmojo atidarymo, iki praskiedžiant
Po daugkartinio adatos įdūrimo ir ištraukimo, medikamento, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 28 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu, pradėto vartoti koncentrato infuziniam tirpalui, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 28 paros. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

Praskiedus
Jei koncentratas infuziniam tirpalui skiedžiamas 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo ir 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuzinio tirpalo mišiniu ar Ringerio infuziniu tirpalu, kurio sudėtyje yra 50 mg/ml (5 %) gliukozės, infuzijai paruošto tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 27 valandas.

Jei koncentratas infuziniam tirpalui skiedžiamas 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuziniu tirpalu arba
9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu, infuzijai paruošto tirpalo, laikomo 5 (C ir 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nepakinta 14 dienų.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruošto vartoti infuzinio tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 27 valandos. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
Praskiesti tirpalai: žr. 6.3 skyrių

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvis, I rūšies stiklo buteliukas, užkimštas brombutilo gumos kamščiu, dengtu teflonu, su aliumininiu sandarikliu ir užspaudžiamuoju plastmasiniu dangteliu.
Buteliukas, kuriame yra 5 ml, 16,7 ml, 25 ml arba 50 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Darbas su vaistu
Dirbti su Paclitaxel-Teva, kaip ir su kitais medikamentais nuo vėžio, būtina atsargiai.
Nėščioms moterims dirbti su vaistiniu preparatu negalima (žr. taip pat 4.6 skyrių). Vaistą turi skiesti kvalifikuotas darbuotojas tam skirtoje vietoje aseptinėmis sąlygomis. Būtina mūvėti tinkamomis apsauginėmis pirštinėmis. Reikia dirbti atsargiai, kad vaisto nepatektų ant odos arba gleivinės. Jei preparato vis dėlto pateko ant odos, reikia nuplauti vandeniu su muilu. Dėl lokalaus poveikio gali atsirasti dilgčiojimas, deginimas ir paraudimas. Jei vaisto patenka ant gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandens srove. Medikamento įkvėpus, gali atsirasti dusulys, krūtinės skausmas, gerklės deginimas ir pykinimas. Laikant nepradėtus vartoti buteliukus šaltai ar užšaldžius, gali iškristi nuosėdų, kurios kambario temperatūroje ištirpsta savaime arba švelniai suplakus buteliuko turinį. Preparato kokybė dėl to nesikeičia. Jei tirpalas išlieka drumstas arba atsiranda netirpių nuosėdų, buteliuką reikia sunaikinti.

Po daugkartinio adatos įdūrimo ir ištraukimo, medikamento, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis, fizinis ir mikrobiologinis stabilumas nepakinta 28 paras. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

Negalima naudoti Chemo-Dispensing Pin ar kitokių smailių priemonių, kurios gali pažeisti kamštį, nes tirpalas gali tapti nesterilus.

Ruošimas vartoti į veną
Prieš lašinant, Paclitaxel-Teva reikia praskiesti aseptinėmis sąlygomis 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuziniu tirpalu arba 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo ir 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuzinio tirpalo mišiniu, arba Ringerio infuziniu tirpalu, kurio sudėtyje yra 50 mg/ml (5 %) gliukozės, tiek, kad 1 ml skiedinio būtų 0,3-1,2 mg paklitakselio.
Apie skiesto tirpalo cheminį, fizinį ir mikrobiologinį stabilumą žr. 6.3 skyrių.
Paruoštas tirpalas gali būti šiek tiek neskaidrus. Drumstis susijusi su pagalbinėmis medžiagomis, kurių yra preparato sudėtyje, filtruojant ji neišnyksta. Paclitaxel-Teva reikia infuzuoti infuzine sistema su filtru, kurio mikroporų skersmuo yra mažesnis negu 22 mikrometrai. Po tiriamojo Paclitaxel-Teva tirpalo vartojimo pro intraveninį vamzdelį su filtru reikšmingo vaisto aktyvumo sumažėjimo nenustatyta.

Pastebėta, kad, lašinat Paclitaxel-Teva, dažniausiai 24 val. trukmės infuzijos pabaigoje, retai gali iškristi nuosėdų. Jų atsiradimo priežastis nežinoma, tačiau tikriausiai ji susijusi su skiesto tirpalo persotinimu. Norint sumažinti nuosėdų atsiradimo pavojų, skiestą Paclitaxel-Teva tirpalą reikia suvartoti kiek įmanoma greičiau, nepatariama jo per stipriai vibruoti ar kratyti. Infuzinę sistemą prieš naudojimą reikia gerai praplauti vandens srove. Lašinant būtina reguliariai stebėti, ar neatsirado nuosėdų, ir, jei jų pastebima, infuziją sustabdyti.

Vaistui kontaktuojant su plastmasiniais polivinilchloridiniais infuziniais maišais, rinkiniais ar kitais medicininiais instrumentais, gali išsiskirti DEHP, t. y. di-(2-etilheksil)ftalato. Norint sumažinti šios medžiagos poveikį pacientui, skiesti Paclitaxel-Teva tirpalai turi būti laikomi ne polivinilchloridiniuose, bet stikliniuose ar polipropileniniuose buteliuose arba plastikiniuose, t. y. polipropileniniuose ar poliolefininiuose, maišuose ir infuzuojami priemonėmis, kurių vidinis paviršius padengtas su polietilenu. Filtrų su trumpu plastikiniu polivinilchloridiniu įleidimo ir (ar) išleidimo vamzdeliu naudojimas reikšmingo DEHP kiekio išsiskyrimo nesukelia.

Naikinimas
Visas priemones, naudotas Paclitaxel-Teva ruošti ir vartoti arba dėl kitokių priežasčių kontaktavusias su šiuo vaistu, būtina naikinti laikantis vietinių darbo su citotoksinėmis medžiagomis ir jų naikinimo nurodymų.7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Pharmachemie B.V.,
Swensweg 5, P.O.Box 552,
2003 RN Haarlem,
Nyderlandai8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

5ml – LT/1/05/0299/001
16,7ml – LT/1/05/0299/002
25 ml - LT/1/05/0299/004
50ml – LT/1/05/0299/0039. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2009-04-10TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2009-04-10Naujausia vaist
I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA


1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Paclitaxel-Teva  6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 6 mg paklitakselio.
Viename 5 ml buteliuke yra 30 mg paklitakselio.
Viename 16,7 ml buteliuke yra 100 mg paklitakselio.
Viename 25 ml buteliuke yra 150 mg paklitakselio.
Viename 50 ml buteliuke yra 300 mg paklitakselio.

Pagalbinės medžiagos:
Bevandenis etanolis 396 mg/ml
Makrogolglicerolio ricinoleatas 527 mg/ml

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.
Koncentratas yra skaidrus, bespalvis ar šiek tiek gelsvas klampus skystis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kiaušidžių karcinoma
Pirmaeilė kiaušidžių vėžio chemoterapija. Paclitaxel-Teva kartu su cisplatina gydoma tuo atveju, jeigu kiaušidžių karcinoma yra progresavusi arba po operacijos liko didesnis kaip 1 cm skersmens navikinio audinio židinys.
Antraeilė kiaušidžių vėžio chemoterapija. Paclitaxel-Teva vartojamas metastazavusiai kiaušidžių karcinomai gydyti, kai įprastinis gydymas platinos preparatais buvo neveiksmingas.

Krūties karcinoma
Adjuvantinis gydymas Paclitaxel-Teva po gydymo antraciklinu ir ciklofosfamidu (AC) pacientams, kuriems diagnozuota limfmazgius pažeidusi krūties karcinoma. Adjuvantinis gydymas Paclitaxel-Teva yra tęstinės AC terapijos alternatyva.
Pradinis lokaliai išplitusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas Paclitaxel-Teva kartu su antraciklinu (jei jis tinka) arba kartu su trastuzumabu, jei imunohistocheminiais metodais nustatyta didelė (3+ lygio) 2-ojo žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (HER2) ekspresija, o antraciklinas netinka (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Metastazavusios krūties karcinomos monoterapija, kai įprastinis gydymas antraciklinu buvo neveiksmingas arba netinkamas.

Progresavusi nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma
Nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas Paclitaxel-Teva kartu su cisplatina pacientams, kuriems negalima taikyti chirurginio ir (arba) spindulinio gydymo.

Su AIDS susijusi Kapoši sarkoma
Progresavusios su AIDS susijusios Kapoši sarkomos (KS) gydymas Paclitaxel-Teva, jei ankstesnis gydymas liposomine antraciklino forma buvo neveiksmingas.
Veiksmingumo duomenų, kuriais pagrįsta ši indikacija, yra mažai. Reikšmingų tyrimų santrauka pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš infuzuojant Paclitaxel-Teva, visiems pacientams būtina vartoti kortikosteroidų, antihistamininių vaistų ir H2 antagonistų (žr. lentelę).

Vaistas
Dozė
Vartojimo laikas (prieš Paclitaxel-Teva infuziją)

Deksametazonas
20 mg gerti* arba vartoti į veną
Gerti, likus maždaug 12 val. ir 6 val., arba vartoti į veną, likus 30 – 60 min. iki Paclitaxel-Teva infuzijos

Difenhidraminas**
50 mg vartoti į veną
30-60 min.

Cimetidinas
ar
ranitidinas
300 mg vartoti į veną

50 mg vartoti į veną
30-60 min.

*Kapoši sarkoma sergantiems ligoniams reikia gerti 8 – 20 mg.
**arba ekvivalentiška kito antihistamininio preparato dozė (pvz., 10 mg chlorfeniramino į veną).

Turi būti paruoštos atitinkamos palaikomojo gydymo priemonės tam atvejui, jeigu pasireikštų ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.
Paclitaxel-Teva infuzijos metu reikia naudoti sistemą su filtru, kurio membranos mikroporų skersmuo mažesnis arba lygus 0,22 µm (žr. 6.6 skyrių).

Pirmaeilė kiaušidžių karcinomos chemoterapija
Nors tiriamas ir kitoks dozavimas, rekomenduojamas toliau nurodytas kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir cisplatina. Priklausomai nuo infuzijos trukmės rekomenduojama paklitakselį dozuoti dvejopai: kas 3 savaitės iš pradžių per 3 val. į veną infuzuojama 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, arba iš pradžių per 24 valandas į veną infuzuojama 135 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 5.1 skyrių).

Antraeilė kiaušidžių karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti175 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Adjuvantinė krūties karcinomos chemoterapija
Po gydymo AC rekomenduojama keturis kartus kas trys savaitės į veną per tris valandas infuzuoti po 175 mg/m2 paklitakselio.

Pirmaeilė krūties karcinomos chemoterapija
Jei gydoma kartu su doksorubicinu (50mg/m2), paklitakselio reikia infuzuoti praėjus 24 val. po doksorubicino vartojimo. Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 220 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).
Kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu metu rekomenduojama per tris valandas į veną lašinama dozė yra 175 mg/m2 kūno paviršiaus. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką (žr. 5.1 skyrių). Paklitakseliu galima pradėti gydyti kitą dieną po pirmosios trastuzumabo dozės arba iš karto po kitų trastuzumabo dozių, jei ankstesnė pastarojo vaisto dozė gerai toleruojama (išsamus trastuzumabo dozavimas nurodytas šio preparato charakteristikų santraukoje).

Antraeilė krūties karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 175 mg/m2 paklitakselio. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Progresavusios nesmulkialąstelinio plaučių karcinomos chemoterapija
Rekomenduojama per tris valandas į veną infuzuoti 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 80 mg/m2 cisplatinos. Tarp gydymo kursų reikia daryti 3 savaičių pertrauką.

Su AIDS susijusios Kapoši sarkomos gydymas
Rekomenduojama kas dvi savaites per tris valandas į veną infuzuoti 100 mg/m2 paklitakselio.
Tolesnė dozė nustatoma atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą.
Paklitakselio negalima pakartotinai infuzuoti tol, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1000/mm3, trombocitų – mažiau kaip 75000/mm3. Jei yra sunki neutropenija (7 dienas ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3), sunki periferinė neuropatija arba mukozitas (3 laipsnio ar sunkesnis), tolesnių gydymo kursų dozė mažinama 25 % iki 75 mg/m2 (žr. 4.4 skyrių).

Dozės koregavimas gydymo metu

Metastazavusi krūtų karcinoma (MKK), metastazavęs kiaušidžių vėžys (MKV) ir progresavęs nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (PNPV)

Paklitakselio kurso negalima kartoti, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1500/mm3, o trombocitų – mažiau kaip 100000/mm3. Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu išsivystė sunki neutropenija (savaitę ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3) arba sunki periferinė neuropatija, tolesnių gydymo kursų metu dozė turi būti mažinama 20 % (PNPV bei pirmaeiliam kiaušidžių vėžio gydymui) arba 25 % (MKK bei MKV). Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu išryškėja mukozitas (2 laipsnio ar sunkesnis), tolesnių gydymo kursų metu dozė turi būti mažinama 25 %.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla
Tyrimų su pacientais, kuriems sutrikusi kepenų veikla, neatlikta. Rekomendacijų, kaip keisti dozavimą žmonėms, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, nėra, nes nepakanka duomenų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ligonius, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Paclitaxel-Teva gydyti draudžiama.

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla
Tyrimų su pacientais, kuriems sutrikusi inkstų veikla, neatlikta, todėl nėra pakankami duomenų, kurie pagrįstų dozavimo rekomendacijas.

Vartojimas vaikams
Preparato saugumas ir efektyvumas vaikams (iki 18 metų) nenustatytas, todėl Paclitaxel-Teva vaikams vartoti nerekomenduojama.

Vartojimo būdas
Prieš vartojimą koncentratą infuziniam tirpalui reikia praskiesti (žr. 6.6 skyrių) ir vartoti tiktai į veną.

4.3 Kontraindikacijos

Paclitaxel-Teva vartoti draudžiama, jei paklitakselis arba kuri nors pagalbinė medžiaga (ypač makrogolglicerolio ricinoleatas) buvo sukėlęs sunkią padidėjusio jautrumo reakciją (žr. 4.4 skyrių).
Paclitaxel-Teva negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
Paclitaxel-Teva negalima vartoti žindyvėms (žr. 4.6 skyrių) ir pacientams, kurių kraujyje prieš gydymą yra mažiau negu 1500/mm3 neutrofilų (ligoniams, sergantiems Kapoši sarkoma, – mažiau negu 1000/mm3).
Paclitaxel-Teva draudžiama vartoti Kapoši sarkoma sergantiems ligoniams, kuriems yra gretutinė, sunki, nekontroliuojama infekcinė liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Paclitaxel-Teva sudėtyje yra makrogolglicerolio ricinoleato, kuris gali sukelti alerginę reakciją.
Paclitaxel-Teva infuzuojamas prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistais nuo vėžio patirties. Kadangi gali pasireikšti reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija, todėl būtina turėti paruoštą įrangą pagalbai suteikti.

Prieš Paclitaxel-Teva infuziją pacientui reikia skirti vartoti kortikosteroidų, antihistamininių vaistų ir H2 antagonistų, kad išvengti sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.2 skyrių).

Kombinuotos terapijos metu iš pradžių reikia infuzuoti Paclitaxel-Teva, po to – cisplatinos (žr. 4.5 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos
Mažiau negu 1 % ligonių, vartojusių paklitakselio, nepaisant tinkamos premedikacijos, atsirado reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija. Ji pasireiškė dusuliu ir kraujospūdžio sumažėjimu, kuriuos buvo būtina gydyti, angioneurozine edema ir išplitusia dilgėline. Tikriausiai šios reakcijos mediatorius yra histaminas. Prasidėjus sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai, reikia nedelsiant nutraukti Paclitaxel-Teva infuziją ir pradėti intensyvų simptominį gydymą. Tokiam pacientui šio vaisto daugiau infuzuoti negalima.
Pasireiškus nežymiems simptomams, tokiems kaip paraudimas ar odos reakcija, gydymo nutraukti nereikia.

Pradinių gydymo kursų metu pacientą reikia atidžiai stebėti. Turi būti paruoštos atitinkamos gydymo priemonės tam atvejui, jeigu pasireikštų ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Kraujodaros sutrikimai
Kaulų čiulpų slopinimas (pirminė neutropenija) yra nuo dozės priklausomas toksinis poveikis.
Būtina dažnai matuoti kraujo ląstelių kiekį. Kitos šio vaisto dozės negalima infuzuoti tol, kol neutrofilų yra 1500/mm3 ar mažiau (Kapoši sarkoma sergantiems pacientams –1000/mm3 ar mažiau), trombocitų –100000/mm3 ar mažiau (Kapoši sarkoma sergantiems pacientams –75000/mm3 ar mažiau). Kapoši sarkomos klinikinio tyrimo metu dauguma ligonių buvo gydomi granulocitų koloniją stimuliuojančiu faktoriumi (G-KSF).

Pacientams, kuriems gydymo paklitakseliu metu arba neutropeninio sepsio metu yra sunki neutropenija (7 dienas ar ilgiau neutrofilų yra mažiau kaip 500/mm3) tolesnių gydymo kursų metu Paclitaxel-Teva dozę reikia sumažinti (žr. 4.2 skyrių).

Mukozitas
Paclitaxel-Teva vartojant rekomenduojamomis dozėmis ir schemomis, vidutinio sunkumo bei sunkus mukozitas pasireiškia nedažnai. Tačiau, jei, jam pasireiškus, gydymas turi būti tęsiamas, tolimesniems gydymo kursams paklitakselio dozė turi būti sumažinta (žr. skyrių 4.2). Pacientams, sergantiems Kapoši sarkoma, sunkus gleivinės uždegimas pasireiškia retai. Jei jis prasideda, reikia 25 % mažinti paklitakselio dozę.Širdies laidumo sutrikimai ir aritmijos
Gydant vien paklitakseliu, sunkus širdies laidumo sutrikimai pasireiškė retai. Skiriant paklitakselio, stebėti nedideli pokyčiai elektrokardiogramoje. Širdies ritmo stebėjimas rekomenduojamas tik pacientams su sunkiais laidumo sutrikimais ir aritmijomis. Jei, gydymo Paclitaxel-Teva metu pacientui atsiranda sunkių laidumo sutrikimų arba aritmijų, reikia skirti atitinkamą gydymą ir nuolatinį širdies ritmo stebėjimą kito Paclitaxel-Teva gydymo kurso metu.Vartojant Paclitaxel-Teva buvo hipotenzijos, hipertenzijos ir bradikardijos atvejų, tačiau dažniausiai šie pokyčiai simptomų nesukeldavo ir paprastai gydymo nereikėdavo.
Be to, paklitakselio MKK ir MKV tyrimų metu, buvo stebima tachikardija, palpitacija ir sinkopė, todėl rekomenduojama dažnai sekti gyvybinius požymius, ypač pirmąją Paclitaxel-Teva infuzijos valandą. Sergant nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų atsiranda dažniau, negu sergant krūties ar kiaušidžių vėžiu. MKK ir MKV tyrimų metu iš viso 2 pacientams pasireiškė 4 laipsnio stazinis širdies nepakankamumas. Su AIDS susijusios Kapoši sarkomos klinikinio tyrimo metu buvo pastebėtas vienas su paklitakseliu susijęs širdies nepakankamumo atvejis.

Jei Paclitaxel-Teva kartu su doksorubicinu arba trastuzumabu vartojamas pirmaeilei metastazavusio krūties vėžio terapijai, reikia atidžiai sekti širdies veiklą. Prieš pradedant kombinuotą gydymą Paclitaxel-Teva ir doksorubicinu ar trastuzumabu, reikia ištirti širdies veiklą: surinkti anamnezę, ligonį apžiūrėti, atlikti EKG, ištirti ultragarsu ir (arba) padaryti MUGA (daugiavarčio sekimo skenogramas). Širdies veiklą reikia tirti ir gydymo metu, pvz., kas 3 mėnesius. Stebėjimas gali padėti nustatyti ligonius, kuriems pradeda trikti širdies veikla ir gydytojas nuspręsdamas, kaip dažnai tikrinti širdies skilvelių veiklą, turi rūpestingai įvertinti bendrą suvartotą antraciklino dozę (mg/m2 kūno paviršiaus). Jei tyrimo duomenys rodo, kad širdies veikla silpnėja, net jei simptomų neatsiranda, gydytojas turi kruopščiai apsvarstyti tolesnio gydymo naudos ir širdies pažeidimo galimybės, įskaitant nepraeinančio pažeidimo galimybę, santykį. Jei gydoma toliau, širdies veikla turi būti tikrinama dažniau, pvz., kas 1 – 2 gydymo ciklus. Išsamesnė informacija pateikta trastuzumabo ar doksorubicino preparato charakteristikų santraukose.

Neuropatija
Šis sutrikimas pasireiškia dažnai, tačiau jo simptomai retai būna sunkūs. Sunkiais atvejais visų tolesnių gydymo kursų metu rekomenduojama vartoti 20 % (Kapoši sarkomos atveju – 25 %) mažesnę Paclitaxel-Teva dozę. Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio chemoterapija ir kiaušidžių vėžio pirmaeilis gydymas, kurio metu per tris valandas buvo sulašinama Paclitaxel-Teva, po to cisplatinos, sunkų neurotoksinį poveikį sukeldavo dažniau, negu vien Paclitaxel-Teva vartojimas ar kombinuotasis gydymas ciklofosfamidu ir po jo lašinama cisplatina.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gali būti didesnė toksinio poveikio, ypač III arba IV laipsnio kaulų čiulpų slopinimo, rizika. Duomenų, kad Paclitaxel-Teva, infuzuoto per 3 valandas, toksinis poveikis ligoniams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos pažeidimas, būtų didesnis, nėra. Jei Paclitaxel-Teva infuzijos trukmė ilgesnė, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kaulų čiulpų slopinimas gali būti stipresnis. Būtina atidžiai sekti, ar nepasireiškia stiprus kaulų čiulpų veiklos slopinimas (žr. 4.2 skyrių). Duomenų, kuriais remiantis būtų galima pateikti rekomendacijų, kaip keisti dozavimą ligoniams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 5.2 skyrių). Informacijos apie paklitakselio poveikį pacientams, kuriems prieš jo vartojimą buvo didelė tulžies stazė, nėra. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Paclitaxel-Teva gydyti negalima.

Virškinimo trakto sutrikimai
Retai ligoniams, net nevartojusiems antibiotikų, pasireikšdavo pseudomembraninis kolitas. Jei gydymo paklitakseliu metu ar netrukus po jo prasideda sunkus arba ilgalaikis viduriavimas, reikia nustatyti, ar to priežastis nėra šio medikamento poveikis.

Kiti sutrikimai
Kadangi Paclitaxel-Teva sudėtyje yra etanolio (396 mg/ml), reikėtų atsižvelgti į galimą jo poveikį CNS ir kitokį poveikį.

Paclitaxel-Teva koncentrate yra makrogolglicerolio ricinoleato, kuris gali sukelti sunkias alergines reakcijas.

Būtina laikytis specialių atsargumo priemonių, kad paklitakselio nepatektų į arteriją, kadangi su gyvūnais atliktų lokalaus toleravimo tyrimų duomenimis, į arteriją suleistas preparatas sukelia sunkią audinių reakciją.

Gydymas Paclitaxel-Teva, ypač, jei kartu atliekama spindulinė plaučių terapija, (nepriklausomai nuo to, kuri procedūra atliekama pirmiau) gali skatinti intersticinio pneumonito atsiradimą.

Naudojant daugelį eksperimentinių sistemų nustatyta, kad jis veikia teratogeniškai, embriotoksiškai ir mutageniškai, todėl abiejų lyčių vaisingo amžiaus pacientai ir (arba) jų partneriai turi naudoti kontraceptines priemones bent 6 mėnesius po gydymo Paclitaxel-Teva.
Pacientams, sergantiems Kapoši sarkoma, sunkus mukozitas pasireiškia retai. Jei jis prasideda, reikia 25 % mažinti paklitakselio dozę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių vaistų sąveikos tyrimų su paklitakseliu neatlikta.

Gydymas cimetidinu prieš paklitakselio vartojimą, pastarojo medikamento klirensui įtakos nedaro.

Kiaušidžių vėžio pirmaeilės chemoterapijos metu rekomenduojama iš pradžių infuzuoti Paclitaxel-Teva, po to – cisplatinos. Jei iš pradžių suleidžiama paklitakselio, po to – cisplatinos, paklitakselio saugumas atitinka šio vaisto, vartojamo monoterapijai, saugumą. Jei paklitakselio infuzuojama po cisplatinos, kaulų čiulpai slopinami stipriau, o paklitakselio klirensas būna maždaug 20 % mažesnis. Pacientėms, sergančioms lyties organų vėžiu, vartojant paklitakselio kartu su cisplatina inkstų veiklos nepakankamumo rizika būna didesnė, negu vartojant vien tik cisplatinos.

Paklitakselis gali lėtinti doksorubicino ir jo veiklių metabolitų eliminaciją, todėl pradinio krūties vėžio gydymo metu Paclitaxel-Teva reikia infuzuoti praėjus 24 val. po doksorubino infuzijos (žr. 5.2 skyrių).

Paklitakselio metabolizmą iš dalies katalizuoja citochromo P450 izofermentai CYP2C8 ir CYP3A4 (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų duomenimis, nuo CYP2C8 priklausomas paklitakselio vertimas 6(-hidroksipaklitakseliu yra pagrindinis metabolizmo būdas žmogaus organizme. Paklitakselio vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie CYP2C8 arba CYP3A4 slopina (pvz., eritromicinu, fluoksetinu, gemfibroziliu, imidazolo grupės priešgrybeliniais preparatais) ar indukuoja (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, efavirenzu, nevirapinu), reikia atsargiai, kadangi gali pakisti paklitakselio farmakokinetika.
Kartu vartojamas stiprus CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas neslopina paklitakselio eliminacijos, todėl minėtų vaistų vartojant kartu, nė vieno jų dozavimo keisti nereikia. Duomenys apie galimą tarpusavio sąveiką tarp paklitakselio ir kitų CYP3A substratų ar inhibitorių yra riboti.

Kapoši sarkoma sergančių ligonių, kurie kartu vartojo paklitakselio ir daug kitų medikamentų, tyrimo duomenys rodo, kad sisteminį paklitakselio klirensą reikšmingai mažina kartu vartojamas nelfinaviras ir ritonaviras (p<0,05), o indinaviras jam įtakos nedaro. Informacija apie paklitakselio ir kitų proteazės inhibitorių sąveiką yra nepakankama, todėl šiais vaistais gydomiems ligoniams paklitakselio reikia vartoti atsargiai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Paklitakselis, skiriamas į veną 0,6 mg/kg paros dozėmis, žiurkėms sukėlė toksinį poveikį dauginimosi funkcijai ir vaisiaus vystymuisi. Nustatyta, kad paklitakselis sukelia toksinį poveikį triušio embrionui ir vaisiui bei mažina žiurkių vaisingumą.

Informacijos apie nėščių moterų gydymą paklitakseliu nėra. Paclitaxel-Teva, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali pažeisti vaisių, todėl nėštumo metu jo vartoti negalima, nebent tai absoliučiai būtina. Moteris reikia patarti gydymo Paclitaxel-Teva metu būtinai naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kad nepastotų, pastojus ( nedelsiant informuoti gydytoją.

Žindymo laikotarpis
Ar paklitakselio išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Žindyvėms Paclitaxel-Teva vartoti draudžiama. Gydymo laikotarpiu žindymą reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Paklitakselis nedaro įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, tačiau reikia nepamiršti, kad preparate yra etanolio (žr. 4.4 ir 6.1 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateikta informacija, gauta analizuojant visuotinio saugumo duomenų bazę, kurioje sukaupti duomenys apie 812 ligonių, kuriems buvo solidinių navikų ir kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydomi vien paklitakseliu. Kadangi Kapoši sarkoma sergančių pacientų grupė yra labai specifiška, šio skyriaus pabaigoje yra specialus poskyris, parengtas remiantis klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 107 ligoniai, duomenimis.

Pacientams, kuriems palitakseliu gydomas kiaušidžių, krūties ar nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, nepageidaujamo poveikio dažnis ir sunkumas, jei neminimas atskirai, paprastai yra panašus.
Amžius nedaro reikšmingesnės įtakos nė vienam pastebėtam toksiniam poveikiui.

Dažniausias reikšmingas Paclitaxel-Teva nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas. Sunki neutropenija (mažiau kaip 500 ląstelių/mm3) pasireiškė 28 % pacientų, tačiau ji buvo nesusijusi su karščiavimo epizodais. Tik 1 % ligonių sunki neutropenija truko 7 dienas ar ilgiau. Trombocitopenija atsirado 11 % pacientų. 3 % žmonių tyrimo metu bent kartą trombocitų buvo mažiau negu 50000/mm3.
Anemija nustatyta 64 % pacientų, tačiau sunki anemija (hemoglobino koncentracija mažesnė negu 5 mmol/l) atsirado tik 6 % ligonių. Anemijos dažnis ir sunkumas yra susijęs su prieš gydymą buvusia hemoglobino koncentracija.

Kombinuoto gydymo paklitakseliu ir cisplatina metu neurotoksinis poveikis (ypač periferinė neuropatija) pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnis per tris valandas infuzavus 175 mg/m2 paklitakselio (neurotoksinis poveikis pasireiškė 85 % ligonių, 15 % pacientų jis buvo sunkus), negu per 24 valandas sulašinus 135 mg/m2 paklitakselio (periferinė neuropatija pasireiškė 25 % ligonių, 3 % pacientų šis sutrikimas buvo sunkus). Ligoniams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, ir moterims, sergančioms kiaušidžių vėžiu, po 3 valandų paklitakselio infuzijos infuzavus cisplatinos, sunkus neurotoksinis poveikis pasireikšdavo dažniau. Periferinė neuropatija gali atsirasti po pirmojo gydymo kurso ir ilgėjant paklitakselio poveikio organizmui laikui sunkėti. Keliais atvejais dėl jos medikamento vartojimą teko nutraukti. Baigus vartoti paklitakselio, per kelis mėnesius jutimų sutrikimas paprastai sumažėja arba išnyksta. Dėl ankstesnio gydymo sukeltos neuropatijos nevartoti paklitakselio nėra pagrindo.

Sąnarių ar raumenų skausmas pasireiškė 60 % pacientų. 13 % ligonių jis buvo sunkus.

Reikšminga padidėjusio jautrumo reakcija, kuri gali baigtis mirtimi (tokia reakcija yra laikoma hipotenzija, kurią reikia gydyti, angioneurozinė edema, kvėpavimo distreso sindromas, kuriam šalinti būtini bronchus plečiantys vaistai, ar išplitusi dilgėlinė) pasireiškė dviem (( 1 %) ligoniams. 34 % pacientų (17 % gydymo kursų) pastebėta lengva padidėjusio jautrumo reakcija. Šios reakcijos, dažniausiai staigaus paraudimo ir išbėrimo, gydyti nebūtina, ir dėl jos tolesnio gydymo paklitakseliu nutraukti nereikia.

Injekcijos vietos reakcija. Vaisto vartojimo į veną metu gali atsirasti lokali edema, skausmas, paraudimas ir sukietėjimas, kartais, vaisto patekus šalia kraujagyslės, gali prasidėti celiulitas. Pastebėta apšašimo ir (arba) odos lupimosi atvejų, kartais susijusių su vaisto patekimu šalia kraujagyslės. Be to, gali pakisti odos spalva. Pastebėta, jog retais atvejais toje vietoje, kur anksčiau preparato buvo patekę šalia kraujagyslės, vėl atsiranda odos reakcija, nors paklitakselio lašinimo vieta būna kita. Preparato, patekusio šalia kraujagyslės, sukeltai reakcijai šalinti specialių priemonių kol kas nėra.

Toliau pateiktoje lentelėje išvardintas nepageidaujamas poveikis (nepriklausomai nuo sunkumo), pasireiškęs ligoniams (286 ligoniai gydyti paklitakselio tyrimų metu ir 812 ligoniai, paklitakseliu gydyti kitų tyrimų metu), kurie sirgo metastazavusiu vėžiu ir kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydomi vien paklitakseliu (vaistas buvo lašinamas į veną 3 valandas), ir remiantis pranešimų apie nepageidaujamą poveikį po to, kai vaistas pateko į rinką, duomenimis (pažymėta *).

Toliau išvardyti nepageidaujamo poveikio atvejai pagal dažnį apibūdinami taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1,000, < 1/100), reti (≥ 1/10000, < 1/1000), labai reti (< 1/10000).
Infekcijos ir infestacijos
Labai dažni. Infekcinė liga (dažniausiai šlapimo organų ir viršutinių kvėpavimo takų, įskaitant herpes simplex, burnos kandidozę, faringitą, rinitą), buvo mirtinų atvejų.
Dažni. Į gripą panašus sindromas.
Nedažni. Ūminė infekcinė liga, sepsinis šokas.
Reti*. Pneumonija, peritonitas.Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni. Kaulų čiulpų slopinimas, sunki neutropenija, anemija, trombocitopenija, sunki leukopenija, kraujavimas.
Dažni. Su karščiavimu susijusi neutropenija.
Nedažni. Sunki anemija.
Labai reti*. Ūminė mieloidinė leukemija, mielodisplazijos sindromas.Imuninės sistemos sutrikimai
Labai dažni. Lengva padidėjusio jautrumo reakcija (ypač staigus paraudimas ir išbėrimas).
Nedažni. Uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos, reikšmingos padidėjusio jautrumo reakcijos, kurias reikia gydyti (pvz., hipotenzija, angioneurozinė edema, kvėpavimo distreso sindromas, išplitusi dilgėlinė, šalčio krėtimas, nugaros, krūtinės skausmas, tachikardija, pilvo bei galūnių skausmas, prakaitavimas ir hipertenzija).
Reti*. Anafilaksinės reakcijos.
Labai reti*. Anafilaksinis šokas (įskaitant mirtinus padidėjusio jautrumo atvejus).Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni. Anoreksija.
Nedažni. Dehidratacija, svorio padidėjimas arba sumažėjimas.Psichikos sutrikimai
Labai reti*. Sumišimas.Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni. Neuropatija (dažniausiai periferinė), parestezija, mieguistumas.
Dažni. Depresija, sunki neuropatija (dažniausiai, periferinė), galvos svaigimas, nervingumas, nemiga, patologiškas mąstymas, hipokinezija, sutrikusi eisena, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, galvos skausmas.
Reti*. Motorinė neuropatija, sukeliantį nedidelį distalinį silpnumą.
Labai reti*. Autonominė neuropatija ( sukelianti paralyžinį žarnų nepraeinamumą ir ortostatinę hipotenziją), priepuoliai, traukuliai, ūminė encefalopatija.Akies sutrikimai
Nedažni. Akių sausumas, ambliopija, akipločio defektai.
Labai reti*. Optinio nervo ir (arba) regos sutrikimas (blykčiojanti skotoma), ypač pacientams, vartojusiems didesnes, negu rekomenduojama, dozes.Ausies ir labirinto sutrikimai
Dažni. Spengimas ausyse.
Labai reti*. Toksinis poveikis klausai, neurosensorinis kurtumas, galvos svaigimas.Širdies sutrikimai
Dažni. Bradikardija, tachikardija, palpitacija, sinkopė.
Nedažni. Stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, besimptomė skilvelinė tachikardija, tachikardija su bigeminija, atrioventrikulinė blokada ir sinkopė, miokardo infarktas.
Labai reti*. Prieširdžių virpėjimas. Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni. Hipotenzija.
Dažni. Kraujagyslių išsiplėtimas (paraudimas).
Nedažni. Hipertenzija, trombozė, tromboflebitas.
Labai reti*. Šokas.Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dažni. Dusulys, kraujavimas iš nosies.
Reti*. Pleuros eksudacija, intersticinis plaučių uždegimas, plaučių fibrozė, plaučių arterijų embolija, kvėpavimo nepakankamumas.
Labai reti*. Kosulys, plaučių hipertenzijaVirškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni. Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinės uždegimas, vidurių užkietėjimas, stomatitas, pilvo skausmas.
Dažni. Burnos sausumas, burnos gleivinės išopėjimas, melena, dispepsija.
Labai reti*.Žarnyno nepraeinamumas, žarnų perforacija, išeminis kolitas, mezenterinių kraujagyslių trombozė, nekrotizuojantis enterokolitas, pseudomembraninis kolitas, ezofagitas, ascitas, ūminis pankreatitas.Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai reti*. Kepenų nekrozė (buvo mirtinų atvejų), hepatinė encefalopatija (buvo mirtinų atvejų).Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni. Alopecija.
Dažni. Laikini odos pokyčiai, sausa oda, eksfoliacinis dermatitas, niežulys, bėrimas, aknė, praeinantys ir laikini nagų pokyčiai.
Nedažni. Nagų pigmentacijos pakitimas ar nago guolio spalvos pasikeitimas.
Reti*. Eritema.
Labai reti*. Stivenso ir Džonsono sindromas, epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema, dilgėlinė, onicholizė (gydymo metu ligoniai turi naudoti priemones, saugančias plaštakas ir pėdas nuo saulės), folikulitas, skleroderma.Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni. Sąnarių ar raumenų skausmas.
Dažni. Kaulų skausmas, kojų mėšlungis, miastenija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni. Dizurija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni. Astenija, skausmas, edema, įskaitant periferinę bei veido edemą.
Dažni. Nežymi reakcija injekcijos vietoje (eritema, jautrumas, odos spalvos pakitimas arba patinimas, skausmas, vaistui patekus šalia kraujagyslės gali atsirasti celiulitas ir odos išopėjimas.), nuovargis, krūtinės skausmas, šaltkrėtis, aukštas karščiavimas.Tyrimai
Dažni. Didelis AST (SGOT), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas.
Nedažni. Didelis bilirubino koncentracijos padidėjimas.
Reti*. Kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.
Ligoniams, sergantiems krūties vėžiu, kuriems po gydymo AC taikytas adjuvantinis gydymas paklitakseliu, palyginti su ligoniais, kurie buvo gydyti tik AC, dažniau pasireiškė toksinis poveikis neurosensorinei sistemai, padidėjusio jautrumo reakcijos, raumenų ir (arba) sąnarių skausmas, anemija, infekcija, karščiavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas bei viduriavimas, tačiau šių reiškinių dažnumas atitiko aukščiau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų vartojant vieno paklitakselio, dažnumą.

Kombinuotas gydymas

Toliau pateiktas svarstymas remiasi dviejų labai svarbių kiaušidžių vėžio pirmaeilės chemoterapijos klinikinių tyrimų (daugiau kaip 1050 pacienčių gydyta paklitakseliu ir cisplatina), dviejų III fazės metastazavusio krūties vėžio pirmaeilės chemoterapijos klinikinių tyrimų (vieno tyrimo metu stebėtas 267 pacienčių kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir doksorubicinu, kito klinikinio tyrimo metu atlikta 188 pacienčių kombinuotojo gydymo paklitakseliu trastuzumabu planinė pogrupių analizė) ir dviejų metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo III fazės klinikinių tyrimų duomenimis (daugiau kaip 360 pacientų gydyta paklitakseliu ir cisplatina) (žr. 5.1 skyrių).

Kiaušidžių vėžio pirmaeilės terapijos metu pacientėms, kurioms per 3 val. buvo infuzuota paklitakselio dozė, o po jos cisplatinos, neurotoksinis poveikis, sąnarių ar raumenų skausmas bei padidėjusio jautrumo reakcija pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnė, negu pacientėms, kurioms cisplatinos buvo infuzuota po ciklofosfamido. Cisplatinos infuzavus po 3 valandų paklitakselio infuzijos, kaulų čiulpų slopinimas pasireiškė rečiau ir buvo lengvesnis, negu jos infuzavus po ciklofosfamido.

Metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio gydymo metu per 3 valandas infuzavus 220 mg/m2 paklitakselio, praėjus 24 val. po doksorubicino (50 mg/m2) infuzijos, neutropenija, anemija, periferinė neuropatija, artralgija ir (ar) mialgija, astenija, karščiavimas ir viduriavimas pasireikšdavo dažniau ir būdavo sunkesnis, negu taikant įprastinį gydymą FAC (500 mg/m2 5-fluorouracilo, 50 mg/m2 doksorubicino, 500 mg/m2 ciklofosfamido). Nustatyta, kad ligoniams, gydomiems 220 mg/m2 paklitakselio ir 50 mg/m2 doksorubicino, pykinimas ir vėmimas pasireikšdavo rečiau ir buvo lengvesnis, negu ligoniams, gydomiems FAC. Ligoniams, gydomiems paklitakseliu ir doksorubicinu, retinti ir lengvinti pykinimą bei vėmimą galėjo kortikosteroidų vartojimas.

Jei metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio gydymo metu paklitakselio dozė infuzuojama per 3 valandas ir kartu vartojama trastuzumabo, dažniau, negu gydant vien paklitakseliu, atsiranda toliau išvardytų pokyčių (neatsižvelgiant į jų priklausomumą nuo paklitakselio ar trastuzumabo): širdies nepakankamumas (atitinkamai 8 % ir 1 %), infekcinė liga (46 % ir 27 %), šalčio krėtimas (42 % ir 4 %), karščiavimas (47 % ir 23 %), kosulys (42 % ir 22 %), išbėrimas (39 % ir 18 %), sąnarių skausmas (37 % ir 21 %), tachikardija (12 % ir 4 %), viduriavimas (45 % ir 30 %), hipertonija (11 % ir 3 %), kraujavimas iš nosies (18 % ir 4 %), spuogai (11 % ir 3 %), paprastoji pūslelinė (12 % ir 3 %), netikėta trauma (13 % ir 3 %), nemiga (25 % ir 13 %), sloga (22 % ir 5 %), sinusitas (21 % ir 7 %), reakcija injekcijos vietoje (7 % ir 1 %). Kai kurie šių dažnių skirtumai gali būti susiję su tuo, kad paklitakselio ir trastuzumabo vartota daugiau kartų ir ilgiau negu vien paklitakselio. Sunkaus poveikio dažnis, gydant paklitakseliu ir trastuzumabu bei vien paklitakseliu, buvo panašus.

Metastazavusio krūties vėžio gydymo metu doksorubicino vartojant kartu su paklitakseliu širdies susitraukimo sutrikimas (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 20 % arba daugiau) nustatytas 15 % ligonių, palyginti su 10 % ligonių, kuriems taikytas įprastinis gydymas FAC. Stazinis širdies veiklos nepakankamumas nustatytas mažiau negu 1 % doksorubicino ir paklitakselio grupės bei FAC grupės ligonių. Vartojant trastuzumabo ir paklitakselio pacientams, anksčiau gydytiems antraciklinais, širdies veiklos sutrikimas pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnis, negu vartojant vien paklitakselio (I ar II NYHA klasės širdies nepakankamumas pasireiškė atitinkamai 10 % ir 0 %, III ar IV klasės – 2 % ir 1 % ligonių). Retai dėl širdies veiklos sutrikimo ištiko mirtis (žr. trastuzumabo preparato charakteristikų santrauką). Visais šiais retais atvejais buvo veiksmingas tinkamas gydymas.

Aštuonių paskelbtų klinikinių tyrimų (8 III fazės tyrimų), kuriuose dalyvavo 4735 pacientės, sergančios progresavusiu kiaušidžių vėžiu ir dvylikos paskelbtų klinikinių tyrimų ( vienas didelis II fazės ir vienuolika III fazės tyrimų), kuriuose dalyvavo 4315 nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančių pacientų, gydytų paklitakseliu ir platinos preparatais, duomenimis, nepageidaujamas poveikis buvo panašus į stebėtą, vartojant vien paklitakselio. Labai retai papildomai pasireiškė žarnyno nepraeinamumas, kreatinino klirenso pakitimai, elektrolitų kiekio pakitimai (hiponatremija, hipomagnezemija), hiperglikemija, kosulys ir plaučių uždegimas.

Kai kurie ligoniai, kartu taikant spindulinę terapiją ir (ar) gydyti gemcitabinu, susirgo pneumonitu.

Su AIDS susijusi Kapoši sarkoma
Remiantis klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 107 pacientai, duomenimis, jei gydoma vien paklitakseliu, nepageidaujamo poveikio dažnumas ir sunkumas ligoniams, kurie serga Kapoši sarkoma, ir tiems, kuriems yra solidinis navikas, paprastai yra panašus, išskyrus nepageidaujamą poveikį kraujodarai ir kepenims.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai. Kaulų čiulpų slopinimas yra pagrindinis nuo dozės priklausantis toksinis poveikis. Svarbiausias toksinis poveikis kraujodarai yra neutropenija. Pirmojo gydymo kurso metu 20 % ligonių pasireiškė sunki neutropenija (mažiau negu 500 ląstelių/mm3). Per visą gydymo laiką neutropenija pasireiškė 39 % pacientų. 41 % ligonių ji truko ilgiau negu 7 dienas, 8 % – 30 – 35 dienas. Per 35 dienas neutropenija išnyko visiems stebėtiems pacientams. 22 % ligonių pasireiškė 4 laipsnio neutropenija, trukusi 7 arba daugiau dienų.
Su neutropenija susijęs karščiavimas pasireiškė 14 % ligonių, 1,3 % gydymo ciklų metu. Gydymo paklitakseliu metu buvo 3 su šiuo medikamentu susiję sepsio atvejai (2,8 %), dėl kurių ligoniai mirė.
Trombocitopenija pasireiškė 50 % ligonių. Ji buvo sunki (mažiau negu 50000 ląstelių/mm3) 9 % pacientų. Per visą gydymo laiką mažiausiai vieną kartą trombocitų kiekis buvo mažesnis negu 75 000 ląstelių/mm3 tik 14 % žmonių. Mažiau negu 3 % ligonių pasireiškė su paklitakseliu susijęs kraujavimas, tačiau jis buvo lokalus. Mažakraujystė (Hb mažiau negu 11 g/100 ml) nustatyta 61 % ligonių. 10 % pacientų ji buvo sunki (Hb mažiau negu 8 g/100 ml). Eritrocitų masę reikėjo perpilti 21 % ligonių.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai. Iš visų ligonių (iš jų daugiau negu 50 % vartojo proteazės inhibitorių), kurių kepenų veikla gydymo pradžioje buvo normali, 28 % žmonių padidėjo bilirubino koncentracija, 43 % – šarminės fosfatazės ir 44 % – AST (SGOT) aktyvumas kraujyje. Kiekvienas iš minėtų rodmenų 1 % atvejų padidėjo labai stipriai.

4.9 Perdozavimas

Paclitaxel-Teva priešnuodis nežinomas. Perdozavimo atveju pacientą reikia atidžiai stebėti. Pirmiausia reikia gydyti svarbiausias galimas perdozavimo komplikacijas - kaulų čiulpų slopinimą, periferinę neuropatiją ir gleivinės uždegimą.5 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( antinavikiniai vaistai, taksanai, ATC kodas ( L01CD01.
Paklitakselis yra medžiaga, trikdanti mikrovamzdelių veiklą. Jis skatina tubulino dimerų grupavimąsi į mikrovamzdelius ir stabilizuoja mikrovamzdelius, apsaugodamas juos nuo depolimerizacijos. Dėl stabilumo pokyčių sutrinka normali mikrovamzdelių tinklo dinaminė reorganizacija, būtina gyvybinėms ląstelės funkcijoms interfazės ir mitozės metu. Be to, paklitakselis sutrikdo mikrovamzdelių išsidėstymą ar jų pluoštelių susidarymą ląstelės ciklo metu bei dauginių žvaigždžių (astrosferų) susidarymą iš mikrovamzdelių mitozės metu.

Paklitakselio, vartoto pirmaeilei kiaušidžių vėžio chemoterapijai, saugumas ir veiksmingumas nustatytas dviejų didelių kontroliuojamų kinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo atsitiktiniu būdu parinktos pacientės, metu (šio vaisto veiksmingumas ir saugumas lygintas su 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 75 mg/m2 cisplatinos veiksmingumu ir saugumu). Intergroup tyrime (B-MS CA139-209) dalyvavo daugiau kaip 650 pacienčių, sergančių IIb-c, III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu. Joms skirta daugiausiai 9 gydymo kursai (vienai grupei – iš pradžių per 3 valandas infuzuota 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, kitai – lyginamųjų vaistų). Kito didelio tyrimo (GOG-111/B-MS CA139-022), kuriame dalyvavo daugiau kaip 400 moterų, kurios sirgo III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu, ir kurioms laparotomijos metu nustatyta didesnių kaip 1 cm skersmens auglio židinių arba rasta tolimųjų metastazių, metu skirta daugiausiai 6 gydymo kursai (vienai grupei iš pradžių per 24 valandas infuzuota 135 mg/m2 paklitakselio, po to – 75 mg/m2 cisplatinos, kitai – lyginamųjų vaistų). Abiem būdais dozuojamo paklitakselio poveikis tiesiogiai nelygintas, tačiau abiejų tyrimų metu paklitakseliu ir cisplatina gydomoms pacientėms jis pasireiškė reikšmingai dažniau, o laikotarpis iki ligos progresavimo ir išgyvenimo laikotarpis buvo reikšmingai ilgesnis, negu gydomoms įprastu būdu (lyginamaisiais vaistais). Pacientėms, sergančioms progresavusiu kiaušidžių vėžiu, infuzuotas per 3 valandas paklitakselis ir po to cisplatina sukėlė stipresnį neurotoksinį poveikį, sąnarių ar raumenų skausmą, tačiau kaulų čiulpų veiklą slopino mažiau negu ciklofosfamidas ir po jo vartojama cisplatina.

Klinikinio tyrimo (CALGB 9344, BMS CA 139-223) metu stebėta 3121 pacientė, serganti krūties vėžiu su padidėjusiais limfmazgiais, kurioms po 4 chemoterapijos kursų doksorubicinu ir cisplatina taikytas arba netaikytas adjuvantinis gydymas paklitakseliu. Stebėjimo mediana buvo 69 mėnesiai. Apskritai, pacientėms, vartojusioms paklitakselio, palyginti su pacientėmis, kurios gydytos tik AC, reikšmingai sumažėjo (18 %, p = 0,0014) ligos pasikartojimo rizika bei reikšmingai sumažėjo (19 %, p = 0,0044) mirties rizika. Retrospektyvinės analizės duomenys rodo palankų paklitakselio poveikį visiems pacienčių pogrupiams. Pacientėms, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių atžvilgiu ar neištirtas auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 28 % (95 % patikimumo intervalas 0,59 – 0,86). Pacientėms, kurioms nustatytas teigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 9 % (95 % patikimumo intervalas 0,78 – 1,07). Vis dėlto, tyrimo metu nenustatytas ilgesnio negu 4 ciklų gydymo AC poveikis. Remiantis tyrimo duomenimis negalima atmesti, jog nustatytas poveikis iš dalies priklauso nuo skirtingos stebėtų grupių gydymo trukmės (vienoms pacientėms taikyti 4 gydymo ciklai AC, kitoms – 4 gydymo ciklai AC ir 8 gydymo ciklai paliktakseliu). Taigi, adjuvantinis gydymas paklitakseliu turėtų būti laikomas alternatyva ilgesniam gydymui AC.

Kito panašaus plano didelio klinikinio tyrimo (NSABP B-28, B-MS CA 139-270) metu stebėta 3060 pacienčių, sergančių į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms po 4 chemoterapijos kursų AC taikytas arba ne (pacientės grupuotos atsitiktiniu būdu) adjuvantinis gydymas didesne paklitakselio doze (225 mg/m2). Stebėjimo mediana buvo 64 mėnesiai. Apskritai, pacientėms, vartojusioms paklitakselio, palyginti su pacientėmis, kurios gydytos tik AC, reikšmingai sumažėjo (17 %, p = 0,006) ligos pasikartojimo rizika bei 7 % sumažėjo mirties rizika (95 % patikimumo intervalas 0,78 – 1,12). Analizės duomenys rodo palankų paklitakselio poveikį visiems pacienčių pogrupiams. Pacientėms, kurioms nustatytas teigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 23 % (95 % patikimumo intervalas 0,6 – 0,92), o ligonėms, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių atžvilgiu auglys, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 10 % (95 % patikimumo intervalas 0,7 – 1,11).
Paklitakselio, vartoto pirmaeilės metastazavusio krūties vėžio chemoterapijai, saugumas ir veiksmingumas nustatytas dviejų pagrindžiamųjų III fazės randomizuotų, kontroliuojamų, atvirų klinikinių tyrimų metu.
Pirmojo tyrimo (B-MAS CA139-278) metu vienai pacientų grupei taikytas kombinuotasis gydymas: bolus injekcija 50 mg/m2 doksorubicino ir po 24 valandų per 3 valandas infuzuota 220 mg/m2 paklitakselio (AT), lyginamosios grupės pacientams taikytas įprastinis gydymas FAC (500 mg/m2 5-fluorouracilo, 50 mg/m2 doksorubicino, 500 mg/m2 ciklofosfamido). Abi pacientų grupės minėtų vaistų dozę vartojo kas tris savaites. Iš viso taikyti 8 kombinuotojo gydymo kursai. Randomizuotame tyrime dalyvavo 267 pacientės, sergančios metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms anksčiau netaikyta chemoterapija ar kurioms taikytas adjuvantinis gydymas ne antraciklinais. Tyrimo duomenys rodo, kad pacientėms, gydytoms AT, palyginti su pacientėmis, kurioms taikytas įprastinis gydymas TAC, reikšmingai skiriasi laikas iki ligos progresavimo (8,2 mėn., palyginti su 6,2 mėn., p = 0,029). Nustatyta, kad pacienčių, kurios vartojo doksorubicino ir paklitakselio, išgyvenamumo mediana yra palankesnė, negu pacienčių, vartojusių FAC (23,0 mėn., palyginti su 18,3 mėn., p = 0,004). 44 % AT ir 48 % FAC grupės ligonių stebėjimo metu taikyta chemoterapija, įskaitant taksanus atitinkamai 7 % ir 50 %. Bendrosios organizmo reakcijos dažnis AT grupės ligoniams buvo reikšmingai didesnis, negu FAC grupės ligoniams (68 % palyginti su 55 %). Pageidaujama organizmo reakcija pastebėta 19 % pacienčių, vartojusių paklitakselio ir doksorubicino, ir 8 % - FAC grupės pacientėms. Visi veiksmingumo rezultatai vėliau patvirtinti aklo nepriklausomo patikrinimo metu.
Antrojo pagrindžiamojo klinikinio tyrimo (HO648g) metu, planinės pogrupių analizės būdu (į šią pogrupį įtrauktos metastazavusiu krūties vėžiu sergančios moterys, anksčiau adjuvantiniam gydymui vartojusios antraciklinų) nustatytas metastazavusio krūties vėžio pirmaeilio kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu veiksmingumas bei saugumas. Trastuzumabo ir paklitakselio kombinuotojo gydymo veiksmingumas pacientėms, anksčiau pagalbiniam gydymui nevartojusioms antraciklinų, neįrodytas. Trastuzumabo (iš pradžių vartota 4 mg/kg kūno svorio įsotinimo dozė, toliau – kas savaitę po 2 mg/kg kūno svorio palaikomoji dozė) ir paklitakselio (kas 3 savaites per 3 valandas sulašinta 175 mg/m² dozė) kombinuotojo gydymo veiksmingumas lygintas su gydymo vien paklitakseliu (kas 3 savaites per 3 valandas sulašinta 175 mg/m² dozė) veiksmingumu. Tyrime dalyvavo 188  metastazavusiu krūties vėžiu sergančios ligonės, kurioms imunohistochemijos būdu nustatyta padidėjusi HER-2 ekspresija (2+ arba 3+) ir kurios anksčiau vartojo antraciklinų. Paklitakselio infuzuota kas 3 savaites mažiausiai 6 kartus, trastuzumabo – kas savaitę tol, kol liga pradėdavo progresuoti. Šio tyrimo duomenimis, kombinuotasis gydymas paklitakseliu ir trastuzumabu daro reikšmingai palankesnę įtaką (palyginti su gydymu vien paklitakseliu) laikotarpio iki ligos progresavimo pradžios trukmei (atitinkamai 6,9 ir 3 mėn.), organizmo reakcijos dažniui (41 % ir 17 %) ir jos trukmei (10,5 ir 4,5 mėn.). Reikšmingiausias kombinuotojo gydymo paklitakseliu ir trastuzumabu sukeltas toksinis poveikis buvo širdies veiklos sutrikimas (žr. 4.8 skyrių).

Dviejų III fazės tyrimų metu ligoniams, sergantiems progresavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, buvo infuzuojama 175 mg/m2 paklitakselio, po to – 80 mg/m2 cisplatinos (vien paklitakseliu ar kartu ir kitais vaistais gydyti 367 ligoniai). Abiejuose tyrimuose dalyvavo atsitiktiniu būdu paskirstyti ligoniai. Vienu atveju gydymo veiksmingumas lygintas su gydymo 100 mg/m2 cisplatinos doze veiksmingumu, kitu – su gydymo 100 mg/m2 tenipozido, po kurio vartojimo infuzuota 80 mg/m2 cisplatinos, veiksmingumu (lyginamojoje grupėje buvo 367 ligoniai). Abiejų tyrimų rezultatai buvo panašūs. Mirštamumo (pagrindinio rodmens) reikšmingo skirtumo tarp paklitakselio ir lyginamosios grupės ligonių nenustatyta (pacientų, gydytų vien paklitakseliu ar kartu su kitais vaistais, išgyvento laikotarpio mediana yra 8,1 mėn. ir 9,5 mėn., lyginamosios grupės – atitinkamai 8,6 mėn. ir 9,9 mėn.). Be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio trukmės reikšmingo skirtumo taip pat nepastebėta. Vertinant organizmo reakcijos dažnį, nustatytas statistiškai reikšmingai dažnesnis palankus poveikis. Gyvenimo kokybės tyrimų duomenys rodo, kad, gydant vien paklitakseliu ar kartu su kitais vaistais rečiau vargina apetito stoka, bet dažniau periferinė neuropatija (p < 0,008).
Paklitakselio saugumas ir veiksmingumas gydant su AIDS susijusią Kapoši sarkomą nustatytas atliekant nelyginamąjį tyrimą, kurio metu stebėti progresavusia Kapoši sarkoma sergantys pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta sisteminė chemoterapija. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo didžiausias auglio reagavimas į gydymą. Iš 107 ligonių 67 buvo reikšmingai atsparūs liposominių antraciklinų poveikiui. Šis pogrupis laikytas pagrindiniu, nustatant vaisto veiksmingumą žmonėms. Pacientams, kurie atsparūs liposominių antraciklinų poveikiui, bendrasis sėkmingo gydymo dažnis (visiška ir dalinė reakcija) po 15 gydymo ciklų buvo 57 % (patikimumo intervalas 44 - 70 %). Daugiau negu 50 % reakcijos atvejų pasireiškė po pirmųjų 3 ciklų. Iš visų pacientų, atsparių liposominių antraciklinų poveikiui, reakcijos dažnis buvo panašus ir pacientams, kurie niekada nevartojo proteazės inhibitorių (55,6 %), ir pacientams, kurie jų vartojo, iki gydymo paklitakseliu likus mažiausiai dviems mėnesiams (60,9 %). Vidurinis laikas iki ligos progresavimo daugumai ligonių truko 468 dienas (95 %, patikimumo intervalas 257 – NE). Vidurinio išgyvenamumo laiko nebuvo įmanoma apskaičiuoti, bet nustatyta, kad apatinė 95 % riba pagrindinio pogrupio ligoniams yra 617 dienų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną pavartoto paklitakselio koncentracijos mažėjimas plazmoje yra dvifazis.
Paklitakselio farmakokinetika tirta po 3 val. ir 24 val. trukmės 135 mg/m2 ir 175 mg/m2 dozės infuzijos. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas trunka 3 - 52,7 val., vidutinis bendras organizmo klirensas (nustatytas pagal nedaugiakamerinį farmakokinetikos modelį) – 11,6 – 24,0 l/val./m2. Pastebėta, kad, didėjant paklitakselio koncentracijai, bendras organizmo klirensas mažėja. Kai plazmoje nusistovi pastovi koncentracija, vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 198 - 688 l/m2. Jis rodo ekstensyvų vaisto pasiskirstymą už kraujagyslių ir (ar) prisijungimą prie audinių. Kai infuzija trunka 3 valandas, didinant dozę farmakokinetika tampa nelinijinė. Padidinus dozę 30 % (nuo 135 mg/m2 iki 175 mg/m2), didžiausia koncentracija plazmoje padidėja 75 %, AUC – 81 %.

19 Kapoši sarkoma sergančių ligonių į veną per tris valandas infuzavus 100 mg/m2 dozę, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje buvo 1,530 ng/ml (intervalas 0, 761 – 2,860 ng/ml), vidutinis AUC 5,619 ng val./ml (intervalas 2, 609 – 9,428 ng val./ml), klirensas – 20,6 l/val./m2 (intervalas 11 – 38) ir tariamasis pasiskirstymo tūris – 291 l/m2 (intervalas 121 – 638 l/m2). Galutinis pusinės eliminacijos laikas truko vidutiniškai 23,7 val. (intervalas 12 – 33 val.).

Pacientui daug kartų vartojant paklitakselio, vaisto sisteminė ekspozicija kinta labai mažai. Duomenų, kad daugeliu gydymo kursų vartojamas paklitakselis kauptųsi organizme, nėra.

Prisijungimo prie žmogaus serumo baltymų tyrimų in vitro duomenimis, 89 - 98 % vaisto prisijungia prie baltymų. Cimetidinas, ranitidinas, deksametazonas ir difenhidraminas įtakos paklitakselio jungimuisi prie baltymų nedaro.

Paklitakselio pasiskirstymas žmogaus organizme ištirtas nevisiškai. Kadangi su šlapimu nepakitusia forma pašalinama tik 1,3 - 12,6 % dozės, vaisto neinkstinis klirensas yra didelis. Pagrindinis paklitakselio eliminacijos iš organizmo būdas yra metabolizmas kepenyse ir šalinimas su tulžimi. Manoma, kad daugiausiai paklitakselio metabolizuoja citochromo P450 fermentai. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto paklitakselio, vidutiniškai 26 % radioaktyvumo pašalinama su išmatomis 6(-hidroksipaklitakselio, 2 % – 3’-p-hidroksipaklitakselio ir 6 % – 6(-3’-p-dihidroksipaklitakselio forma. Šių hidroksilintų metabolitų atsiradimą katalizuoja atitinkamai CYP2C8, CYP3A4 bei kartu CYP2C8 ir CYP3A4.
Inkstų ar kepenų veiklos sutrikimo įtaka infuzuoto į veną per 3 valandas paklitakselio eliminacijai tinkamai neištirta. Farmakokinetikos rodmenys, nustatyti tiriant vieną hemodializuojamą pacientą po 3 val. trukusios 135 mg/m2 paklitakselio infuzijos, buvo panašūs į atitinkamus farmakokinetikos rodmenis, nustatomus nedializuojamiems pacientams.

Klinikinių tyrimų, kurių metu paklitaselio buvo vartojama kartu su doksorubicinu, duomenimis, pailgėja doksorubicino ir jo metabolitų pasiskirstymas bei šalinimas. Jei paklitakselio vartojama iš karto po doksorubicino, šio medikamento buvimo plazmoje laikas būna 30 % didesnis, negu tokiu atveju, kai tarp vaistų vartojimo daroma 24 valandų pertrauka.
Apie Paclitaxel-Teva vartojimą kartu su kitais vaistais daugiau informacijos pateikta cisplatinos ir trastuzumabo preparato charakteristikų santraukose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Paklitakselio gebėjimas sukelti kancerogeninį poveikį netirtas. Vis dėlto, remiantis paklitakselio farmakodinaminiu poveikiu manoma, kad šis vaistas kancerogeniškas ir genotoksiškas. Tyrimų in vitro ir in vivo su žinduoliais duomenimis, paklitakselis sukelia mutageninį poveikį.6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenis etanolis (396 mg/ml)
Bevandenė citrinų rūgštis (E330)
Makrogolglicerolio ricinoleatas (527 mg/ml)

6.2 Nesuderinamumas

Dėl makrogolglicerolio ricinoleato poveikio iš plastikinių polivinilchloridinių talpyklių gali išsiskirti DEHP, t. y. di-(2-etilheksil)ftalatas (išsiskyrimas didėja ilgėjant poveikio trukmei bei koncentracijai), todėl paklitakselį skiesti, laikyti ir injekuoti reikia įranga, kurios sudėtyje nėra polivinilchlorido.

6.3 Tinkamumo laikas

Nepradėtas vartoti buteliukas
2 metai.

Po pirmojo atidarymo, iki praskiedžiant
Po daugkartinio adatos įdūrimo ir ištraukimo, medikamento, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 28 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu, pradėto vartoti koncentrato infuziniam tirpalui, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 28 paros. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

Praskiedus
Jei koncentratas infuziniam tirpalui skiedžiamas 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo ir 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuzinio tirpalo mišiniu ar Ringerio infuziniu tirpalu, kurio sudėtyje yra 50 mg/ml (5 %) gliukozės, infuzijai paruošto tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 27 valandas.

Jei koncentratas infuziniam tirpalui skiedžiamas 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuziniu tirpalu arba
9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu, infuzijai paruošto tirpalo, laikomo 5 (C ir 25 (C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nepakinta 14 dienų.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruošto vartoti infuzinio tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 27 valandos. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
Praskiesti tirpalai: žr. 6.3 skyrių

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvis, I rūšies stiklo buteliukas, užkimštas brombutilo gumos kamščiu, dengtu teflonu, su aliumininiu sandarikliu ir užspaudžiamuoju plastmasiniu dangteliu.
Buteliukas, kuriame yra 5 ml, 16,7 ml, 25 ml arba 50 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Darbas su vaistu
Dirbti su Paclitaxel-Teva, kaip ir su kitais medikamentais nuo vėžio, būtina atsargiai.
Nėščioms moterims dirbti su vaistiniu preparatu negalima (žr. taip pat 4.6 skyrių). Vaistą turi skiesti kvalifikuotas darbuotojas tam skirtoje vietoje aseptinėmis sąlygomis. Būtina mūvėti tinkamomis apsauginėmis pirštinėmis. Reikia dirbti atsargiai, kad vaisto nepatektų ant odos arba gleivinės. Jei preparato vis dėlto pateko ant odos, reikia nuplauti vandeniu su muilu. Dėl lokalaus poveikio gali atsirasti dilgčiojimas, deginimas ir paraudimas. Jei vaisto patenka ant gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandens srove. Medikamento įkvėpus, gali atsirasti dusulys, krūtinės skausmas, gerklės deginimas ir pykinimas. Laikant nepradėtus vartoti buteliukus šaltai ar užšaldžius, gali iškristi nuosėdų, kurios kambario temperatūroje ištirpsta savaime arba švelniai suplakus buteliuko turinį. Preparato kokybė dėl to nesikeičia. Jei tirpalas išlieka drumstas arba atsiranda netirpių nuosėdų, buteliuką reikia sunaikinti.

Po daugkartinio adatos įdūrimo ir ištraukimo, medikamento, laikomo žemesnėje kaip 25 (C temperatūroje, cheminis, fizinis ir mikrobiologinis stabilumas nepakinta 28 paras. Už kitokį vartojamo vaisto laikymo laiką ir sąlygas yra atsakingas vartotojas.

Negalima naudoti Chemo-Dispensing Pin ar kitokių smailių priemonių, kurios gali pažeisti kamštį, nes tirpalas gali tapti nesterilus.

Ruošimas vartoti į veną
Prieš lašinant, Paclitaxel-Teva reikia praskiesti aseptinėmis sąlygomis 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuziniu tirpalu arba 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo ir 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuzinio tirpalo mišiniu, arba Ringerio infuziniu tirpalu, kurio sudėtyje yra 50 mg/ml (5 %) gliukozės, tiek, kad 1 ml skiedinio būtų 0,3-1,2 mg paklitakselio.
Apie skiesto tirpalo cheminį, fizinį ir mikrobiologinį stabilumą žr. 6.3 skyrių.
Paruoštas tirpalas gali būti šiek tiek neskaidrus. Drumstis susijusi su pagalbinėmis medžiagomis, kurių yra preparato sudėtyje, filtruojant ji neišnyksta. Paclitaxel-Teva reikia infuzuoti infuzine sistema su filtru, kurio mikroporų skersmuo yra mažesnis negu 22 mikrometrai. Po tiriamojo Paclitaxel-Teva tirpalo vartojimo pro intraveninį vamzdelį su filtru reikšmingo vaisto aktyvumo sumažėjimo nenustatyta.

Pastebėta, kad, lašinat Paclitaxel-Teva, dažniausiai 24 val. trukmės infuzijos pabaigoje, retai gali iškristi nuosėdų. Jų atsiradimo priežastis nežinoma, tačiau tikriausiai ji susijusi su skiesto tirpalo persotinimu. Norint sumažinti nuosėdų atsiradimo pavojų, skiestą Paclitaxel-Teva tirpalą reikia suvartoti kiek įmanoma greičiau, nepatariama jo per stipriai vibruoti ar kratyti. Infuzinę sistemą prieš naudojimą reikia gerai praplauti vandens srove. Lašinant būtina reguliariai stebėti, ar neatsirado nuosėdų, ir, jei jų pastebima, infuziją sustabdyti.

Vaistui kontaktuojant su plastmasiniais polivinilchloridiniais infuziniais maišais, rinkiniais ar kitais medicininiais instrumentais, gali išsiskirti DEHP, t. y. di-(2-etilheksil)ftalato. Norint sumažinti šios medžiagos poveikį pacientui, skiesti Paclitaxel-Teva tirpalai turi būti laikomi ne polivinilchloridiniuose, bet stikliniuose ar polipropileniniuose buteliuose arba plastikiniuose, t. y. polipropileniniuose ar poliolefininiuose, maišuose ir infuzuojami priemonėmis, kurių vidinis paviršius padengtas su polietilenu. Filtrų su trumpu plastikiniu polivinilchloridiniu įleidimo ir (ar) išleidimo vamzdeliu naudojimas reikšmingo DEHP kiekio išsiskyrimo nesukelia.

Naikinimas
Visas priemones, naudotas Paclitaxel-Teva ruošti ir vartoti arba dėl kitokių priežasčių kontaktavusias su šiuo vaistu, būtina naikinti laikantis vietinių darbo su citotoksinėmis medžiagomis ir jų naikinimo nurodymų.7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Pharmachemie B.V.,
Swensweg 5, P.O.Box 552,
2003 RN Haarlem,
Nyderlandai8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

5ml – LT/1/05/0299/001
16,7ml – LT/1/05/0299/002
25 ml - LT/1/05/0299/004
50ml – LT/1/05/0299/0039. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2009-04-10TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2009-04-10Naujausia vaist

 

APKLAUSA/ KONKURSAS
Klausimas:
Ar Jus veikia mėnulio pilnatis?
Atsakymai:
Taip, sunkiau užmigti
Taip, aplinkinių elgesys tampa keistas
Manęs neveikia
Rezultatai
 
2009 © Infomed.lt Visos teisės saugomos įstatymo. Kontaktai | Reklama
HexaPortal v1.7