1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Suvartar 40 mg plėvele dengtos tabletės Suvartar 80 mg plėvele dengtos tabletės Suvartar 160 mg plėvele dengtos tabletės Suvartar 320 mg plėvele dengtos tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg valsartano. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg valsartano. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 160 mg valsartano. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 320 mg valsartano. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. FARMACINĖ FORMA Plėvele dengta tabletė (tabletė). Suvartar 40 mg plėvele dengtos tabletės Tabletė yra geltona, ovali, dengta plėvele, šiek tiek išgaubta, nuožulniais kraštais, vienoje jos pusėje yra vagelė, šalia kurios iš vienos pusės įspausta raidė „D“, iš kitos – „O“, kitoje tabletės pusėje įspaustos raidės“NVR“. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. Suvartar 80 mg plėvele dengtos tabletės Tabletė yra rausva, apvali, dengta plėvele, nuožulniais kraštais, vienoje jos pusėje yra vagelė, šalia kurios iš vienos pusės įspausta raidė „D“, iš kitos – „V“, kitoje tabletės pusėje įspaustos raidės“NVR“. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. Suvartar 160 mg plėvele dengtos tabletės Tabletė yra pilkai oranžinė, ovali, dengta plėvele, šiek tiek išgaubta, vienoje jos pusėje yra vagelė, šalia kurios iš abiejų pusių įspaustos raidės „DX“, kitoje tabletės pusėje įspaustos raidės“NVR“. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. Suvartar 320 mg plėvele dengtos tabletės Tabletė yra pilkai violetinė, ovali, dengta plėvele, šiek tiek išgaubta, nuožulniais kraštais, vienoje jos pusėje yra vagelė, šalia kurios iš abiejų pusių įspaustos raidės „DC“, kitoje tabletės pusėje įspaustos raidės“NVR“. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Neseniai ištikęs miokardo infarktas Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Arterinė hipertenzija Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas. Neseniai ištikęs miokardo infarktas Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Arterinė hipertenzija Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Dozavimas Neseniai ištikęs miokardo infarktas Pacientus, kurių klinikinė būklė stabili, galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto. Po pradinės, du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės per kelias tolesnes savaites valsartano dozę reikia titravimo būdu didinti iki 40 mg, 80 mg ir 160 mg dozės, vartojamos du kartus per parą. Pradinė dozė gaunama padalijus 40 mg tabletę. Didžiausia tikslinė dozė yra 160 mg, vartojama du kartus per parą. Paprastai pacientams rekomenduojama du kartus per parą vartojamos 80 mg dozės lygį pasiekti per dvi savaites nuo gydymo pradžios, o tikslinę didžiausią dozę, vartojamą po 160 mg du kartus per parą, pasiekti per tris mėnesius, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja. Jeigu pasireiškia simptominis kraujospūdžio sumažėjimas arba inkstų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti dozavimo mažinimą. Valsartaną gali vartoti pacientai, kurie po miokardo infarkto yra gydomi kitais vaistais, pvz., tromboliziniais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, beta adrenoblokatoriais, statinais ir diuretikais. Nerekomenduojama vartoti kartu su AKF inhibitoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Nustatant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją. Širdies nepakankamumas Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 40 mg. Ją reikia gerti du kartus per parą. Du kartus per parą skiriama 80 mg ir 160 mg dozė turėtų būti titruojama, didinant ją ne dažniau kaip kas dvi savaitės iki didžiausios dozės, kurią gali toleruoti pacientas. Reikia apsvarstyti kartu vartojamų diuretikų dozės mažinimą. Klinikinių tyrimų metu didžiausia paros dozė buvo 320 mg. Ji buvo suvartojama per kelis kartus. Valsartaną galima skirti kartu su kitais vaistais nuo širdies nepakankamumo. Vis dėlto, gydyti trijų vaistų: AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano, deriniu nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Nustatant pacientų, kurių širdies funkcija nepakankama, būklę, visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją. Arterinė hipertenzija Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 80 mg. Ją reikia gerti kartą per parą. Antihipertenzinis poveikis realiai pasireiškia per 2 savaites, o didžiausias efektas pasiekiamas per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis susireguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg ir iki didžiausios 320 mg dozės. Valsartaną taip pat galima vartoti su kitais antihipertenziniais vaistais. Papildomai skiriant diuretikų, tokių, kaip hidrochlorotiazidas, šių pacientų kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Neseniai ištikęs miokardo infarktas Pacientus, kurių klinikinė būklė stabili, galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto. Po pradinės, du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės per kelias tolesnes savaites valsartano dozę reikia titravimo būdu didinti iki 40 mg, 80 mg ir 160 mg dozės, vartojamos du kartus per parą. Pradinė dozė gaunama padalijus 40 mg tabletę. Didžiausia tikslinė dozė yra 160 mg, vartojama du kartus per parą. Paprastai pacientams rekomenduojama du kartus per parą vartojamos 80 mg dozės lygį pasiekti per dvi savaites nuo gydymo pradžios, o tikslinę didžiausią dozę, vartojamą po 160 mg du kartus per parą, pasiekti per tris mėnesius, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja. Jeigu pasireiškia simptominis kraujospūdžio sumažėjimas arba inkstų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti dozavimo mažinimą. Valsartaną gali vartoti pacientai, kurie po miokardo infarkto yra gydomi kitais vaistais, pvz., tromboliziniais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, beta adrenoblokatoriais, statinais ir diuretikais. Nerekomenduojama vartoti kartu su AKF inhibitoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Nustatant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją. Širdies nepakankamumas Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 40 mg. Ją reikia gerti du kartus per parą. Du kartus per parą skiriama 80 mg ir 160 mg dozė turėtų būti titruojama, didinant ją ne dažniau kaip kas dvi savaitės iki didžiausios dozės, kurią gali toleruoti pacientas. Reikia apsvarstyti kartu vartojamų diuretikų dozės mažinimą. Klinikinių tyrimų metu didžiausia paros dozė buvo 320 mg. Ji buvo suvartojama per kelis kartus. Valsartaną galima skirti kartu su kitais vaistais nuo širdies nepakankamumo. Vis dėlto, gydyti trijų vaistų: AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano, deriniu nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Nustatant pacientų, kurių širdies funkcija nepakankama, būklę, visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją. Arterinė hipertenzija Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 80 mg. Ją reikia gerti kartą per parą. Antihipertenzinis poveikis realiai pasireiškia per 2 savaites, o didžiausias efektas pasiekiamas per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis susireguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg ir iki didžiausios 320 mg dozės. Valsartaną taip pat galima vartoti su kitais antihipertenziniais vaistais. Papildomai skiriant diuretikų, tokių, kaip hidrochlorotiazidas, šių pacientų kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Vartojimo metodas Suvartar galima vartoti nepriklausomai nuo valgio, jį reikia išgerti su vandeniu. Papildoma informacija tam tikrų grupių pacientams Senyvi pacientai Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia. Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientams, kurių kreatinino klirensas > 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be tulžies stazės, valsartano dozė turi neviršyti 80 mg. Valsartano draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ir pacientams, kuriems yra tulžies stazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikai Valsartano nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, kadangi nepakanka duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą. 4.3 Kontraindikacijos - Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. - Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, biliarinė cirozė ir tulžies stazė. - Paskutinieji šeši nėštumo mėnesiai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Hiperkalemija Nerekomenduojama vartoti kartu su kalio papildais, kalį sulaikančiais diuretikais, druskos pakaitalais, kurių sudėtyje yra kalio, arba kitokiomis medžiagomis (heparinu ir kt.), kurios gali didinti kalio kiekį organizme. Reikia įprastais metodais kontroliuoti kalio kiekį organizme. Natrio ir/ar skysčio trūkumas organizme Pacientams, kurių organizme yra didelis natrio ir/ar skysčio trūkumas, pvz., dėl didelės diuretikų dozės vartojimo, pradėjus gydymą valsartanu retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti valsartanu, reikia sunormalinti natrio ir/ar skysčio kiekį organizme, pvz., sumažinant diuretikų dozę. Inkstų arterijos stenozė Ar saugu valsartaną vartoti pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arterijų arba vienintelio inksto arterijos stenozė, netirta. Trumplaikis valsartano vartojimas dvylikai pacientų, sergančių renovaskuline hipertenzija, atsiradusia dėl vienos inksto arterijos stenozės, jokių reikšmingų inkstų kraujotakos, kreatinino kiekio serume ir šlapalo (BUN, angl. blood urea nitrogen) pokyčių nesukėlė. Kadangi pacientams, kuriems yra vienos inksto arterijos stenozė, kitos renino-angiotenzino sistemą veikiančios medžiagos gali didinti šlapalo ir kreatinino kiekį kraujyje, rekomenduojama sekti valsartanu gydomų pacientų inkstų funkciją. Inksto persodinimas Patirties, kaip saugiai vartoti valsartrano pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, šiuo metu nėra. Pirminis hiperaldosteronizmas Pacientams, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, gydymas valsartanu turėtų būti netaikomas, kadangi jų renino ir angiotenzino sistema yra neaktyvuota. Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija Valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais medikamentais, reikia gydyti atsargiai pacientus, kuriems yra aortos ar mitralino vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija (OHKM). Inkstų funkcijos sutrikimas Jeigu kreatinino klirensas yra >10 ml/min., valsartano dozavimą koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kreatinino klirensas <10 ml/min., ir pacientams, kuriems atliekama dializė, saugaus vartojimo patirties iki šiol nėra, todėl šiems pacientams valsartaną reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nesusijęs su tulžies staze, valsartaną reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Nėštumas Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius). Neseniai ištikęs miokardo infarktas Gydant kaptopriliu kartu su valsartanu klinikinė nauda nebuvo didesnė, nei gydant kiekvienu medikamentu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Vadinasi, valsartano vartoti kartu su AKF inhibitoriumi nerekomenduojama. Pacientus po miokardo infarkto pradėti gydyti reikia atsargiai. Nustatant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išliekančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia su sąlyga, jeigu yra tiksliai vykdomos dozavimo instrukcijos (žr. 4.2 skyrių). Širdies nepakankamumas Širdies nepakankamumo atvejais pacientams skiriant trijų vaistų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – derinį, klinikinės naudos nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Šis derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių riziką, todėl yra nerekomenduojamas. Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, pradėti gydyti reikia atsargiai. Vertinant pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, būklę, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išliekančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu dozė sumažinama taip, kaip rekomenduojama (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir/ar progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir/ar mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II antagonistas, negalima paneigti galimybės, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu. Neseniai ištikęs miokardo infarktas Gydant kaptopriliu kartu su valsartanu klinikinė nauda nebuvo didesnė, nei gydant kiekvienu medikamentu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Vadinasi, valsartano vartoti kartu su AKF inhibitoriumi nerekomenduojama. Pacientus po miokardo infarkto pradėti gydyti reikia atsargiai. Nustatant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išliekančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia su sąlyga, jeigu yra tiksliai vykdomos dozavimo instrukcijos (žr. 4.2 skyrių). Širdies nepakankamumas Širdies nepakankamumo atvejais pacientams skiriant trijų vaistų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – derinį, klinikinės naudos nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Šis derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių riziką, todėl yra nerekomenduojamas. Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, pradėti gydyti reikia atsargiai. Vertinant pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, būklę, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išliekančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu dozė sumažinama taip, kaip rekomenduojama (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir/ar progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir/ar mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II antagonistas, negalima paneigti galimybės, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu. Kitos būklės, susiję su renino-angiotenzino sistemos aktyvavimu Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir/ar progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir/ar mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II antagonistas, negalima paneigti galimybės, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Kartu vartoti nerekomenduojama Litis Gauta pranešimų, kad ličio vartojimo kartu su AKF inhibitoriais metu laikinai padidėjo ličio koncentracija kraujo serume ir pasireiškė jo toksinis poveikis. Patirties vartojant valsartaną kartu su ličiu nepakanka, todėl vartoti minėtų vaistų derinį nerekomenduojama. Jeigu jį vartoti būtina, rekomenduojama atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume. Kalį sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio ir kitos medžiagos, kurios gali didinti kalio kiekį kraujyje Jeigu manoma, kad kartu su valsartanu būtina vartoti vaistinį preparatą, kuris įtakoja kalio kiekį, patariama sekti kalio kiekį kraujo plazmoje. Vartojant kartu reikalingas atsargumas Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius, acetilsalicilo rūgštį (> 3 g paros dozę) ir neselektyvius NVNU Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su NVNU, gali silpniau pasireikšti kraujospūdį mažinantis poveikis. Be to, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU, gali didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką ir sukelti kalio kiekio kraujo serume padidėjimą. Vadinasi, gydymo pradžioje rekomenduojama sekti inkstų funkciją ir pacientui skirti pakankamai skysčių. Kita Vaistų sąveikos su valsartanu tyrimų metu kliniškai reikšmingos jo sąveikos su bet kuria iš šių medžiagų: cimetidinu, varfarinu, furozemidu, digoksinu, atenololiu, indometacinu, hidrochlorotiazidu, amlodipinu, glibenklamidu, neaptikta. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas Pirmuoju nėštumo trimestru angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl AIIRA rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą. Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu vaisius antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru buvo veikiamas AIIRA, rekomenduojama patikrinti ultragarsu jo inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Žindymas Kadangi informacijos apie valsartano vartojimą žindymo metu nėra, valsartanas yra nerekomenduojamas, ir alternatyvūs gydymo būdai, kurių saugumas žindymo metu geriau ištirtas, yra tinkamesni, ypač žindant naujagimius ar neišnešiotus kūdikius. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Poveikio gebėjimui vairuoti tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemones ir valdant mechanizmus reikia atsižvelgti, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Hipertenzija sergančių pacientų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamų reakcijų (NR) dažnis, palyginti su placebu, buvo panašus ir atitiko valsartano farmakologines savybes. NR dažnis nepriklausė nuo dozės ar gydymo trukmės, ir taip pat nebuvo akivaizdžių sąsajų su lytimi, amžiumi ar rase. Toliau pateiktos pagal organų sistemų klases išvardytos NR, pastebėtos klinikinių tyrimų metu, po vaisto patekimo į rinką ir įvertinus laboratorinius tyrimų duomenis. Nepageidaujamų reakcijų atvejai yra suklasifikuoti pagal dažnį, pirmiausia dažniausi, remiantis tokiu susitarimu: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. NR dažnio apibūdinimo neįmanoma pritaikyti visoms po vaisto patekimo į rinką bei atlikus laboratorinius tyrimus pastebėtoms NR, todėl jos paminėtos kaip reakcijos, kurių dažnis „nežinomas“. Arterinė hipertenzija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Nežinomas Hemoglobino sumažėjimas, hematokrito sumažėjimas, neutropenija, trombocitopenija Imuninės sistemos sutrikimai Nežinomas Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant seruminę ligą Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Nežinomas Kalio kiekio padidėjimas kraujo serume Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažni Galvos sukimasis Kraujagyslių sutrikimai Nežinomas Kraujagyslių uždegimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažni Kosulys Virškinimo trakto sutrikimai Nedažni Pilvo skausmas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nežinoma Kepenų funkcijos rodiklių padidėjimas, įskaitant bilirubino kiekio kraujo serume padidėjimą Odos ir poodinio audinio sutrikimai Nežinomas Angioedema, išbėrimas, niežulys Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nežinomas Raumenų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nežinomas Inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas, kreatinino kiekio kraujo serume padidėjimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nedažni Nuovargis Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nustatytas saugumas pacientams, kurie patyrė miokardo infarktą ir/ar sirgo širdies nepakankamumu, buvo kitoks, negu bendras saugumas arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Tai gali būti susiję su pagrindine liga. Toliau išvardytos NR, pasireiškusios pacientams po miokardo infarkto ir/ar tiems, kuriems buvo širdies nepakankamumas. Būklė po miokardo infarkto ir/ar širdies nepakankamumas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Nežinomas Trombocitopenija Imuninės sistemos sutrikimai Nežinomas Padidėjęs jautrumas, įskaitant seruminę ligą Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Nedažni Hiperkalemija Nežinomas Kalio kiekio padidėjimas kraujo serume Nervų sistemos sutrikimai Dažni Svaigimas, svaigimas keičiant kūno padėtį Nedažni Sinkopė, galvos skausmas Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažni Galvos sukimasis Širdies sutrikimai Nedažni Širdies nepakankamumas Kraujagyslių sutrikimai Dažni Hipotenzija, ortostatinė hipotenzija Nežinomas Kraujagyslių uždegimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažni Kosulys Virškinimo trakto sutrikimai Nedažni Pykinimas, viduriavimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nežinomas Kepenų funkcijos rodiklių padidėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai Nedažni Angioedema Nežinomas Išėrimas, niežulys Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nežinomas Raumenų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažni Inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas Nedažni Ūminis inkstų nepakankamumas, kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume Nežinoma Šlapalo kiekio padidėjimas kraujyje Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nedažni Astenija, nuovargis 4.9 Perdozavimas Simptomai Perdozavus Valsartan Sandoz, gali labai sumažėti kraujospūdis, todėl gali sutrikti sąmonė, ištikti kraujotakos kolapsas ir/ar šokas. Gydymas Gydymo priemonės priklauso nuo laiko, praėjusio po vaisto nurijimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra kraujotakos stabilizavimas. Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir pradėti kraujo tūrio korekciją. Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė. Angiotenzino II antagonistai, gryni ATC kodas. C09CA03. Valsartanas yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių antagonistas, veiksmingas pavartotas per burną. Jis selektyviai veikia AT1 potipio receptorius, nuo kurių priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neblokuotus AT2 receptorius, taip sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanui nebūdingas joks dalinis agonistinis poveikis AT1 receptoriams, jo afinintetas AT1 receptoriams yra daug (maždaug 20 000 kartų) didesnis, negu AT2 receptoriams. Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių ar jonų kanalų, kurie yra svarbūs širdies ir kraujagyslių funkcijos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja. Valsartanas neslopina AKF (kitaip dar vadinamo kininaze II), kuris angiotenziną I paverčia angiotenzinu II ir skaldo bradikininą. Kadangi nėra veikiamas AKF ir nestiprinamas bradikinino bei substancijos P poveikis, angiotenzino II antagonistai nesukelia kosulio. Klinikinių tyrimų, kurių metu valsartano poveikis buvo lyginamas su AKF inhibitorių sukeliamu poveikiu, valsartanu gydomiems pacientams sausas kosulys pasireiškė daug rečiau (p < 0,05), negu gydomiems AKF inhibitoriais (2,6%, palyginti su 7,9%). Pacientų, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, klinikinio tyrimo duomenimis, kosulys pasireiškė 19,5% pacientų, vartojusių valsartano, 19,0% pacientų, kurie vartojo tiazidinį diuretiką, palyginti su 68,5% pacientų, vartojusių AKF inhibitoriaus (p < 0,05). Neseniai ištikęs miokardo infarktas Valsartano poveikis pacientams, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, buvo tiriamas atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo metu (VALIANT), atliktu keliose šalyse dvigubai aklu būdu. Tyrime dalyvavo 14 703 pacientai po ūminio miokardo infarkto, kuriems buvo radiologiniu tyrimu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir/ar kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išmetimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ≤ 40%, nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu – ≤ 35%. Praėjus 12 valandų – 10 parų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes: valsartano, kaptoprilio ar šių vaistų derinio. Vidutinė gydymo trukmė buvo dveji metai. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl bet kokios priežasties. Mirtingumą po miokardo infarkto dėl bet kokios priežasties valsartanas mažino taip pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ir valsartanu kartu su kaptopriliu (19,3%) gydytų pacientų grupėse mirtingumas dėl bet kokios priežasties buvo panašus. Kartu su kaptopriliu pradėjus vartoti valsartaną, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Atsižvelgiant į tiriamųjų amžių, lytį, rasę, vartojamus medikamentus ir esamas ligas, skirtumų tarp valsartano ir kaptoprilio įtakos mirtingumui dėl bet kokios priežasties nebuvo. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimo, atgaivinimo po širdies sustojimo ir nemirtino smegenų insulto (antrinė kombinuota vertinamoji baigtis). Valsartano saugumo pobūdis atitiko pacientų, kurie buvo gydomi po miokardo infarkto, klinikinės būklės kitimą. Vertinant inkstų funkciją, kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartaną, 4,8 % vartojusių valsartaną kartu su kaptopriliu ir 3,4 % vartojusių tik kaptoprilį. Gydymas dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartaną, 1,3% vartojusių valsartaną kartu su kaptopriliu ir 0,8% vartojusių tik kaptoprilį. Nustatant pacientų po miokardo infarkto būklę, būtina taip pat įvertinti inkstų funkciją. Vartojant beta adrenoblokatorių kartu su valsartano ir kaptoprilio deriniu, vien tik valsartano ar vien tik kaptoprilio mirtingumas dėl bet kokios priežasties nesiskyrė nuo mirtingumo ar ligotumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų. Nepriklausomai nuo gydymo, beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų grupėje mirtingumas buvo mažesnis, kas rodo, kad žinomas palankus beta adrenoblokatorių poveikis minėtos populiacijos pacientams pasireiškė ir šio tyrimo metu. Širdies nepakankamumas Val-HeFT atsitiktinių imčių, kontroliuojamo tarptautinio klinikinio tyrimo metu buvo lyginta valsartano ir placebo įtaka 5010 pacientų, sirgusių II (62%, III (36% ) ar IV (2%) funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies funkcijos nepakankamumu, kurie buvo gydomi įprastiniais medikamentais bei kurių kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) buvo < 40% ir kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu buvo > 2,9 cm/m2, ligotumui ir mirtingumui. Pradinio gydymo metu vartoti AKF inhibitoriai (93%), diuretikai (86 %), digoksinas (67%) ir beta adrenoblokatoriai (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik dvejus metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Tyrimas buvo vertinamas pagal dvi pagrindines vertinamąsias baigtis: mirtingumą dėl bet kokios priežasties (laiką, per kurį įvyko mirtis) ir kombinuotą mirtingumą bei ligotumą dėl širdies nepakankamumo (laiką, per kurį pasireiškė pirmasis patologinis reiškinys), apibrėžiamą kaip mirtis, staigi mirtis, kuriai įvykus pacientą pavyko išgelbėti, guldymas į ligoninę dėl širdies nepakankamumo arba ne ligoninėje pacientui keturias valandas ar ilgiau į veną infuzuota širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių medikamentų. Mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (19,7 %) ir placebo (19,4 %) grupėse buvo panašus (p=NS). Pagrindinė nauda buvo: 27,5 % (95 % PI: nuo 17 iki 37 %), sutrumpėjo rizikos laikas iki pirmojo patekimo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo (13,9 %, palyginti su 18,5 %). Pacientams, kuriems buvo skiriamas trijų vaistų derinys: AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius ir valsartanas, placebo grupėje pastebėti palankesni rezultatai (kombinuotas mirtingumas ir sergamumas placebo grupėje buvo 21,9 %, o valsartano grupėje – 25,4 %). Pacientų, kuriems nebuvo skiriamas AKF inhibitorius, pogrupyje (n=366) nauda, vertinant ligotumą, buvo didžiausia. Šiame pogrupyje mirtingumas dėl bet kokios priežasties reikšmingai sumažėjo valsartano grupėje, lyginant su placebu, 33 % (95 % PI: nuo –6 % iki 58 %) (17,3 % valsartano grupėje, lyginant su 27,1 % placebo grupėje), kombinuoto mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 44 % (24,9 % valsartano grupėje, palyginti su 42,5 % placebo grupėje). Pacientų, kuriems buvo skiriama AKF inhibitorius be beta adrenoblokatoriaus, mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (21,8 %) ir placebo (22,5 %) grupėse buvo panašus (p=NS). Kombinuoto mirtingumo ir sergamumo rizika vartojant valsartaną buvo reikšmingai mažesnė 18,3 % (95 % PI: nuo 8 % iki 28 %), palyginti su placebu (31,0 %, palyginti su 36,3 %). Bendroje Val-HeFT populiacijoje valsartanu gydytų pacientų būklė, palyginti su placebo grupe, reikšmingai pagerėjo, vertinant pagal NYHA klasės kriterijus, širdies nepakankamumo požymius ir simptomus: dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų pacientų gyvenimo kokybė, lyginant tyrimo pradžią ir pabaigą, buvo geresnė nei tų, kuriems buvo skiriamas placebas; tai paaiškėjo, įvertinus pokyčius pagal Minesotos gyvenimo kokybės skalę, pagal kurią vertinamas gyvenimas esant širdies nepakankamumui. Valsartanu gydytų pacientų grupėje, palyginti su placebo grupe (buvo vertinama pradinė ir galutinė reikšmė) reikšmingai padidėjo išmetimo frakcija ir reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu. Arterinė hipertenzija Arterine hipertenzija sergantiems pacientams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro. Daugumai pacientų vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias kraujospūdžio sumažėjimas atsiranda per 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis po vaisto vartojimo išlieka 24 val. Vartojant kartotinėmis dozėmis esminis antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias poveikis pasireiškia per 4 savaites ir išlieka ilgalaikio gydymo metu. Vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia papildomas reikšmingas kraujo spaudimo sumažėjimas. Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda. Nustatyta, kad hipertenzija ir 2 tipo diabetu sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia mikroalbuminurija, valsartano vartojimas sumažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. MARVAL (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, „Mikroalbuminurijos mažinimas valsartanu“) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ), skiriant valsartaną (80–160 mg vieną kartą per parą) arba amlodipiną (5–10 mg vieną kartą per parą) 332 antrojo tipo diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai; 265 vyrai), kuriems pasireiškė mikroalbuminurija (valsartano grupėje – 58 μg/min.; amlodipino grupėje – 55,4 μg/min.), buvo normalus arba aukštas kraujospūdis ir išsaugota inkstų funkcija (kreatinino kiekis kraujyje <120 μmol/l). Per 24 savaites AIŠ sumažėjo (p < 0,001) 42% (–24,2 μg/min.; 95 % PI: nuo –40,4 iki –19,1) vartojant valsartaną ir maždaug 3% (–1,7 μg/min.; 95 % PI: nuo –5,6 iki 14,9) vartojant amlodipiną, nors kraujospūdžio sumažėjimo procentas abiejų grupių pacientams buvo panašus. Diovano proteinurijos sumažėjimo tyrimo (DROP) metu buvo toliau tiriamas valsartano veiksmingumas mažinant AIŠ 391 hipertenzija sergantiems pacientams (AKS=150/88 mmHg), kuriems buvo 2 tipo diabetas, albuminurija (vidurkis 102 μg/min.; 20–700 μg/min.) ir buvo išsaugota inkstų funkcija (vidutinė kreatinino koncentracija serume 80 μmol/l). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo paskirstyti grupes, kurių kiekvienoe esantys pacientai vartojo vieną iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg vieną kartą per parą) ir buvo gydomi 30 savaičių. Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę AIŠ sumažinimui hipertenzija ir 2 tipo diabetu sergantiems pacientams. Per 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, skiriant 160 mg valsartano, buvo reikšmingai sumažėjęs 36% (95 % PI: nuo 22 iki 47 %) ir 44 %, skiriant 320 mg valsartano (95% PI: nuo 31 iki 54%). Buvo nuspręsta, kad 160–320 mg valsartano kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra 2 tipo cukrinis diabetas. Neseniai ištikęs miokardo infarktas Valsartano poveikis pacientams, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, buvo tiriamas atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo metu (VALIANT), atliktu keliose šalyse dvigubai aklu būdu. Tyrime dalyvavo 14 703 pacientai po ūminio miokardo infarkto, kuriems buvo radiologiniu tyrimu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir/ar kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išmetimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ≤ 40%, nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu – ≤ 35%. Praėjus 12 valandų – 10 parų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes: valsartano, kaptoprilio ar šių vaistų derinio. Vidutinė gydymo trukmė buvo dveji metai. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl bet kokios priežasties. Mirtingumą po miokardo infarkto dėl bet kokios priežasties valsartanas mažino taip pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ir valsartanu kartu su kaptopriliu (19,3%) gydytų pacientų grupėse mirtingumas dėl bet kokios priežasties buvo panašus. Kartu su kaptopriliu pradėjus vartoti valsartaną, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Atsižvelgiant į tiriamųjų amžių, lytį, rasę, vartojamus medikamentus ir esamas ligas, skirtumų tarp valsartano ir kaptoprilio įtakos mirtingumui dėl bet kokios priežasties nebuvo. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimo, atgaivinimo po širdies sustojimo ir nemirtino smegenų insulto (antrinė kombinuota vertinamoji baigtis). Valsartano saugumo pobūdis atitiko pacientų, kurie buvo gydomi po miokardo infarkto, klinikinės būklės kitimą. Vertinant inkstų funkciją, kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartaną, 4,8 % vartojusių valsartaną kartu su kaptopriliu ir 3,4 % vartojusių tik kaptoprilį. Gydymas dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartaną, 1,3% vartojusių valsartaną kartu su kaptopriliu ir 0,8% vartojusių tik kaptoprilį. Nustatant pacientų po miokardo infarkto būklę, būtina taip pat įvertinti inkstų funkciją. Vartojant beta adrenoblokatorių kartu su valsartano ir kaptoprilio deriniu, vien tik valsartano ar vien tik kaptoprilio mirtingumas dėl bet kokios priežasties nesiskyrė nuo mirtingumo ar ligotumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų. Nepriklausomai nuo gydymo, beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų grupėje mirtingumas buvo mažesnis, kas rodo, kad žinomas palankus beta adrenoblokatorių poveikis minėtos populiacijos pacientams pasireiškė ir šio tyrimo metu. Širdies nepakankamumas Val-HeFT atsitiktinių imčių, kontroliuojamo tarptautinio klinikinio tyrimo metu buvo lyginta valsartano ir placebo įtaka 5010 pacientų, sirgusių II (62%, III (36% ) ar IV (2%) funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies funkcijos nepakankamumu, kurie buvo gydomi įprastiniais medikamentais bei kurių kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) buvo < 40% ir kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu buvo > 2,9 cm/m2, ligotumui ir mirtingumui. Pradinio gydymo metu vartoti AKF inhibitoriai (93%), diuretikai (86 %), digoksinas (67%) ir beta adrenoblokatoriai (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik dvejus metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Tyrimas buvo vertinamas pagal dvi pagrindines vertinamąsias baigtis: mirtingumą dėl bet kokios priežasties (laiką, per kurį įvyko mirtis) ir kombinuotą mirtingumą bei ligotumą dėl širdies nepakankamumo (laiką, per kurį pasireiškė pirmasis patologinis reiškinys), apibrėžiamą kaip mirtis, staigi mirtis, kuriai įvykus pacientą pavyko išgelbėti, guldymas į ligoninę dėl širdies nepakankamumo arba ne ligoninėje pacientui keturias valandas ar ilgiau į veną infuzuota širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių medikamentų. Mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (19,7 %) ir placebo (19,4 %) grupėse buvo panašus (p=NS). Pagrindinė nauda buvo: 27,5 % (95 % PI: nuo 17 iki 37 %), sutrumpėjo rizikos laikas iki pirmojo patekimo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo (13,9 %, palyginti su 18,5 %). Pacientams, kuriems buvo skiriamas trijų vaistų derinys: AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius ir valsartanas, placebo grupėje pastebėti palankesni rezultatai (kombinuotas mirtingumas ir sergamumas placebo grupėje buvo 21,9 %, o valsartano grupėje – 25,4 %). Pacientų, kuriems nebuvo skiriamas AKF inhibitorius, pogrupyje (n=366) nauda, vertinant ligotumą, buvo didžiausia. Šiame pogrupyje mirtingumas dėl bet kokios priežasties reikšmingai sumažėjo valsartano grupėje, lyginant su placebu, 33 % (95 % PI: nuo –6 % iki 58 %) (17,3 % valsartano grupėje, lyginant su 27,1 % placebo grupėje), kombinuoto mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 44 % (24,9 % valsartano grupėje, palyginti su 42,5 % placebo grupėje). Pacientų, kuriems buvo skiriama AKF inhibitorius be beta adrenoblokatoriaus, mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (21,8 %) ir placebo (22,5 %) grupėse buvo panašus (p=NS). Kombinuoto mirtingumo ir sergamumo rizika vartojant valsartaną buvo reikšmingai mažesnė 18,3 % (95 % PI: nuo 8 % iki 28 %), palyginti su placebu (31,0 %, palyginti su 36,3 %). Bendroje Val-HeFT populiacijoje valsartanu gydytų pacientų būklė, palyginti su placebo grupe, reikšmingai pagerėjo, vertinant pagal NYHA klasės kriterijus, širdies nepakankamumo požymius ir simptomus: dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų pacientų gyvenimo kokybė, lyginant tyrimo pradžią ir pabaigą, buvo geresnė nei tų, kuriems buvo skiriamas placebas; tai paaiškėjo, įvertinus pokyčius pagal Minesotos gyvenimo kokybės skalę, pagal kurią vertinamas gyvenimas esant širdies nepakankamumui. Valsartanu gydytų pacientų grupėje, palyginti su placebo grupe (buvo vertinama pradinė ir galutinė reikšmė) reikšmingai padidėjo išmetimo frakcija ir reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu. Arterinė hipertenzija Arterine hipertenzija sergantiems pacientams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro. Daugumai pacientų vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias kraujospūdžio sumažėjimas atsiranda per 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis po vaisto vartojimo išlieka 24 val. Vartojant kartotinėmis dozėmis esminis antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias poveikis pasireiškia per 4 savaites ir išlieka ilgalaikio gydymo metu. Vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia papildomas reikšmingas kraujo spaudimo sumažėjimas. Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda. Nustatyta, kad hipertenzija ir 2 tipo diabetu sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia mikroalbuminurija, valsartano vartojimas sumažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. MARVAL (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, „Mikroalbuminurijos mažinimas valsartanu“) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ), skiriant valsartaną (80–160 mg vieną kartą per parą) arba amlodipiną (5–10 mg vieną kartą per parą) 332 antrojo tipo diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai; 265 vyrai), kuriems pasireiškė mikroalbuminurija (valsartano grupėje – 58 μg/min.; amlodipino grupėje – 55,4 μg/min.), buvo normalus arba aukštas kraujospūdis ir išsaugota inkstų funkcija (kreatinino kiekis kraujyje <120 μmol/l). Per 24 savaites AIŠ sumažėjo (p < 0,001) 42% (–24,2 μg/min.; 95 % PI: nuo –40,4 iki –19,1) vartojant valsartaną ir maždaug 3% (–1,7 μg/min.; 95 % PI: nuo –5,6 iki 14,9) vartojant amlodipiną, nors kraujospūdžio sumažėjimo procentas abiejų grupių pacientams buvo panašus. Diovano proteinurijos sumažėjimo tyrimo (DROP) metu buvo toliau tiriamas valsartano veiksmingumas mažinant AIŠ 391 hipertenzija sergantiems pacientams (AKS=150/88 mmHg), kuriems buvo 2 tipo diabetas, albuminurija (vidurkis 102 μg/min.; 20–700 μg/min.) ir buvo išsaugota inkstų funkcija (vidutinė kreatinino koncentracija serume 80 μmol/l). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo paskirstyti grupes, kurių kiekvienoe esantys pacientai vartojo vieną iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg vieną kartą per parą) ir buvo gydomi 30 savaičių. Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę AIŠ sumažinimui hipertenzija ir 2 tipo diabetu sergantiems pacientams. Per 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, skiriant 160 mg valsartano, buvo reikšmingai sumažėjęs 36% (95 % PI: nuo 22 iki 47 %) ir 44 %, skiriant 320 mg valsartano (95% PI: nuo 31 iki 54%). Buvo nuspręsta, kad 160–320 mg valsartano kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra 2 tipo cukrinis diabetas. 5.2 Farmakokinetinės savybės Absorbcija Išgėrus vieno valsartano, didžiausia jo koncentracija plazmoje atsiranda per 2–4 valandas. Vidutinis biologinis prieinamumas yra 23%. Maistas sumažina valsartano ekspoziciją (kuri matuojama pagal AUC) sumažina maždaug 40%, didžiausią koncentraciją plazmoje (Cmax) – maždaug 50 %, tačiau po suvartojimo praėjus maždaug 8 val. valsartano gėrusių valgio metu ir jo gėrusių nevalgius žmonių grupėse vaisto koncentracija būna panaši. Vis dėlto, toks AUC sumažėjimas nėra susijęs su kliniškai reikšmingu veiksmingumo mažėjimu, todėl valsartaną galima vartoti tiek valgio metu, tiek kitu laiku. Pasiskirstymas Suleisto į veną valsartano pasiskirstymo tūris tuo metu, kai nusistovėjusi pusiausvyrinė koncentracija, yra maždaug 17 litrų ir rodo, kad valsartano pasiskirstymas audiniuose yra nedidelis. Daug (94–97%) valsartano būna junginių su kraujo serumo baltymais, daugiausiai albuminu, pavidalu. Biotransformacija Valsartano biotransformacijos laipsnis nedidelis, metabolitų pavidalu šalinama tik 20% dozės. Valsartano hidroksimetabolito kraujo plazmoje būna mažai (mažiau negu 10% valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia. Šalinimas Valsartano šalinimo kinetika yra daugiaeksponentė (α fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra <1 val., β fazės metu – maždaug 9 val.). Valsartanas visų pirma yra šalinamas per tulžį su išmatomis (apie 83% dozės) ir per inkstus su šlapimu (apie 13% dozės), daugiausia nepakitusio vaisto pavidalu. Suleisto į veną valsartano kraujo plazmos klirensas yra maždaug 2 l/val., jo inkstų klirensas – 0,62 l/val. (maždaug 30 % bendrojo klirenso). Valsartano pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos. Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas Širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. Valsartano AUC ir Cmax didėjimas yra beveik proporcingas dozės dydžiui gydomųjų dozių diapazono ribose (du kartus per parą vartojant 40–160 mg dozę). Vidutinis kumuliacijos koeficinebtas yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Tariamasis klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso. Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas Širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. Valsartano AUC ir Cmax didėjimas yra beveik proporcingas dozės dydžiui gydomųjų dozių diapazono ribose (du kartus per parą vartojant 40–160 mg dozę). Vidutinis kumuliacijos koeficinebtas yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Tariamasis klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso. Tam tikrų grupių žmonės Senyvi pacientai Pastebėta, kad kai kuriems senyviems pacientams valsartano sisteminė ekspozicija buvo šiek tiek didesnė nei jauniems žmonėms, tačiau tai jokios klinikinės reikšmės neturi. Inkstų funkcijos sutrikimas Kaip ir tikėtasi, vartojant junginio, kurio klirensas inkstuose sudaro tik 30% bendro klirenso kraujo plazmoje, koreliacijos tarp sisteminės valsartano ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta, todėl pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Apie vaisto saugumą, skiriant pacientams, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min. ir kurie dializuojami, duomenų nėra, todėl šiems pacientams valsartaną reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Valsartanas stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų ir vargu ar gali būti pašalinamas dialize. Kepenų funkcijos sutrikimas Maždaug 70 % absorbuotos dozės šalinama su tulžimi, didžiausia dalis – nepakitusia forma. Jokia reikšminga valsartano biotransformacija nevyksta. Lengvo kepenų funkcijos sutrikimo arba tulžies latakų obstrukcijos atvejais buvo pastebėta dvigubai didesnė ekspozicija (AUC) nei sveikiems žmonėms. Vis dėlto, koreliacijos tarp valsartano koncentracijos kraujyje ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo laipsnio nenustatyta. Valsartano tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius). 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Skiriant žiurkių patelėms toksines dozes (600 mg/kg kūno svorio per parą) paskutinėmis vaikingumo paromis ir žindymo metu, jauniklių išgyvenamumas buvo mažesnis, jie priaugo mažiau svorio, buvo uždelstas jauniklių vystymasis (ausies kaušelio atsiskyrimas ir ausies kanalo atsivėrimas) (žr. 4.6 skyrių). Ši dozė žiurkėms (600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 18 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, nustatytą remiantis mg/m2 kūno paviršiaus (skaičiuojant 60 kg svorio pacientei paros dozė būtų 320 mg). Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelė (200 - 600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozė žiurkėms sukėlė eritrocitų rodmenų (eritrocitų, hemoglobino kiekio, hematokrito) sumažėjimą, inkstų kraujotakos pokyčius (šiek tiek padidėjo šlapalo kiekis kraujo plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Šios paros dozės (200 ir 600 mg/kg kūno svorio) žiurkėms yra maždaug 18 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, nustatytą remiantis mg/m2 kūno paviršiaus (skaičiuojant 60 kg svorio pacientei paros dozė būtų 320 mg). Mažosioms beždžionėms (marmozetėms) panašių dozių sukelti pokyčiai buvo panašūs į žiurkėms sukeltus pokyčius, tačiau jie buvo stipresni, ypač inkstams (pasireiškė nefropatija, padidėjo šlapalo ir kreatinino kiekis kraujyje). Abiejų rūšių gyvūnams atsirado inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Manoma, kad minėti pokyčiai gyvūnams, ypač marmozetėms, priklauso nuo sukeliamo farmakologinio valsartano poveikio, t. y. ilgalaikės hipotenzijos. Manoma, kad vartojant gydomąsias dozes žmonėms, jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija neturi jokios reikšmės. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Tabletės branduolys Mikrokristalinė celiuliozė Krospovidonas Bevandenis koloidinis silicio dioksidas Magnio stearatas Tabletės plėvelė Hipromeliozė Titano dioksidas (E 171) Makrogolis 8000 Raudonasis geležies oksidas (E 172) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Juodasis geležies oksidas (E 172) (tik Suvartar 40 mg, 160 mg ir 320 mg plėvele dengtose tabletėse) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini. 6.3 Tinkamumo laikas 3 metai 6.4 Specialios laikymo sąlygos Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Suvartar 40 mg, 80 mg ir 160 mg plėvele dengtos tabletės PVC/PVDC lizdinės plokštelės PVC/PE/PVDC lizdinės plokštelės PA/Al/PVC lizdinės plokštelės Visos lizdinės plokštelės yra uždengtos aliuminio folija, užsandarinta karštu būdu prilydomu vinilo/akrilo laku. Pakuotės dydžiai: vienoje pakuotėje yra 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 arba 280 plėvele dengtų tablečių. Suvartar 320 mg plėvele dengtos tabletės PVC/PVDC lizdinės plokštelės PA/Al/PVC lizdinės plokštelės Visos lizdinės plokštelės yra uždengtos aliuminio folija, užsandarinta karštu būdu prilydomu vinilo/akrilo laku. Pakuotės dydžiai: vienoje pakuotėje yra 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 arba 280 plėvele dengtų tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Specialių reikalavimų nėra. 7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Slovėnija 8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS Suvartar 40 mg N7 - LT/1/10/2093/001 N10 - LT/1/10/2093/002 N14 - LT/1/10/2093/003 N15 - LT/1/10/2093/004 N20 - LT/1/10/2093/005 N28 - LT/1/10/2093/006 N30 - LT/1/10/2093/007 N50 - LT/1/10/2093/008 N50x1 - LT/1/10/2093/009 N56 - LT/1/10/2093/010 N60 - LT/1/10/2093/011 N84 - LT/1/10/2093/012 N90 - LT/1/10/2093/013 N98 - LT/1/10/2093/014 N100 - LT/1/10/2093/015 N280 - LT/1/10/2093/016 Suvartar 80 mg N7 - LT/1/10/2093/017 N10 - LT/1/10/2093/018 N14 - LT/1/10/2093/019 N15 - LT/1/10/2093/020 N20 - LT/1/10/2093/021 N28 - LT/1/10/2093/022 N30 - LT/1/10/2093/023 N50 - LT/1/10/2093/024 N50x1 - LT/1/10/2093/025 N56 - LT/1/10/2093/026 N60 - LT/1/10/2093/027 N84 - LT/1/10/2093/028 N90 - LT/1/10/2093/029 N98 - LT/1/10/2093/030 N100 - LT/1/10/2093/031 N280 - LT/1/10/2093/032 Suvartar 160 mg N7 - LT/1/10/2093/033 N10 - LT/1/10/2093/034 N14 - LT/1/10/2093/035 N15 - LT/1/10/2093/036 N20 - LT/1/10/2093/037 N28 - LT/1/10/2093/038 N30 - LT/1/10/2093/039 N50 - LT/1/10/2093/040 N50x1 - LT/1/10/2093/041 N56 - LT/1/10/2093/042 N60 - LT/1/10/2093/043 N84 - LT/1/10/2093/044 N90 - LT/1/10/2093/045 N98 - LT/1/10/2093/046 N100 - LT/1/10/2093/047 N280 - LT/1/10/2093/048 Suvartar 320 mg N7 - LT/1/10/2093/049 N10 - LT/1/10/2093/050 N14 - LT/1/10/2093/051 N15 - LT/1/10/2093/052 N20 - LT/1/10/2093/053 N28 - LT/1/10/2093/054 N30 - LT/1/10/2093/055 N50 - LT/1/10/2093/056 N50x1 - LT/1/10/2093/057 N56 - LT/1/10/2093/058 N60 - LT/1/10/2093/059 N84 - LT/1/10/2093/060 N90 - LT/1/10/2093/061 N98 - LT/1/10/2093/062 N100 - LT/1/10/2093/063 N280 - LT/1/10/2093/064 9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA 2010-07-15 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA 2010-07-15 Naujausia vaistinio preparato charakteristikų santraukos redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos (VVKT) interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/

APKLAUSA/ KONKURSAS

HexaPortal v1.7