VALSACOR 80MG PLĖV.DENGT. TAB. N28

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsacor 40 mg plėvele dengtos tabletės2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg valsartano.

Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

40 mg plėvele dengtos tabletės yra gelsvai rudos, apvalios, šiek tiek išgaubtos, vienoje pusėje yra įspausta vagelė.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Širdies nepakankamumas
Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Širdies nepakankamumas
Rekomenduojama pradinė Valsacor dozė yra 40 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg bei 160 mg (tokia dozė vartojama du kartus per parą). Tarp dozės didinimo turi praeiti mažiausiai dvi savaitės. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų sumažinti valsartano dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg (ji lygiomis dalimis buvo geriama per 2 kartus).

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies funkcijos nepakankamumo. Kartu su valsartanu vartoti AKF inhibitorių ir beta blokatorių nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies funkcijos nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg, po to iki 80 mg ir galiausiai iki 160 mg (tokios dozės geriamos du kartus per parą). Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į dvi lygias dalis.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg. Ji geriama du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg (ji vartojama 2 kartus per parą), o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg (ji vartojama 2 kartus per parą). Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų.

Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Valsacor galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Tabletes būtina užgerti skysčiu.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės koreguoti nereikia.
Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg.

Senyvi pacientai
Senyviems žmonėms galima skirti tokią pačią dozę, kaip ir jaunesniems.

Vaikai ir paaugliai
Valsacor nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas valsartanui arba bet kuriai pagalbinei Valsacor medžiagai.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepemų cirozė, cholestazė.
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), pacientas gydomas dialize.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija
Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių
Ligoniams, kurių organizme natrio ir (arba) skysčių kiekis yra labai sumažėjęs, pvz., jei vartojama didelė diuretikų dozė, gydymo Valsacor pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti Valsacor reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijos stenozė
Ar saugu Valsacor vartoti žmonėms, kuriems yra vienintelio funkcionuojančio inksto arba abiejų inkstų arterijos stenozė, netirta.
12 ligonių, kurie sirgo renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, ir kurie trumpai vartojo valsartano, inkstų kraujotaka, kreatinino koncentracija serume ir karbamido azoto kiekis kraujyje reikšmingai nepakito. Vis dėlto kadangi kiti vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijų stenozė, gali didinti karbamido koncentraciją kraujyje bei kreatinino koncentraciją serume, saugumo sumetimais tokius ligonius rekomenduojama stebėti.

Inkstų persodinimas
Iki šiol duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Valsacor saugumą nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas
Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, Valsacor gydyti negalima, kadangi pirminė liga veikia jų renino ir angiotenzino sistemą.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, būtina gydyti ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra ( 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartanu reikia gydyti atsargiai. Didesnės negu 80 mg paros dozės jiems vartoti negalima.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 5.1 ir 4.8 skyrius), todėl tokio derino vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems širdies funkcijos nepakankamumu, kartu vartojusiems AKF inhibitorius, beta blokatoriaus ir valsartano, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo riziką ir todėl yra nerekomenduojamas.

Širdies funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų. Širdies funkcijos nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies funkcijos nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ( su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, jis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl negalima atmesti, jog valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos pablogėjimu.

Specialus įspėjimas apie pagalbinę medžiagą
Valsacor sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos farmakokinetinės valsartano ir kitų preparatų, kuriais dažniausiai gydomi hipertenzija sergantys pacientai: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ar glibenklamido, nepastebėta.

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Kraujo spaudimą mažinantį valsartano poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai preparatai.

Jei angiotenzino II antagonistų vartojama kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, pvz., selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (jei jos paros dozė didesnė kaip 3 g) bei neselektyvaus poveikio NVNU, antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. Be to, kartu vartojami angiotenzino II antagonistai ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo bei kalio koncentracijos serume padidėjimo riziką, todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją bei užtikrinti, kad paciento organizme skysčių kiekis būtų pakankamas.

Ligoniams, kurie kartu vartojo ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio koncentracijos kraujyje padidėjimo ir toksinio jo poveikio sustiprėjimo atvejų. Gydymo valsartanu ir kartu ličiu patirties yra nedaug. Minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu, rekomenduojama sekti ličio koncentraciją serume.

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Angiotenzino II antagonistai gali sukelti vaisiaus pažeidimą, panašų į sukeliamą angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių. Buvo atvejų, kai moterų, AKF inhibitorių vartojusių 4 – 9 nėštumo mėnesiais, vaisiui pasireiškė žalingas poveikis arba jis žuvo.

Buvo pranešimų apie savaiminį abortą, oligohidramnioną bei naujagimio inkstų funkcijos sutrikimą moterims, nėštumo laikotarpiu per neapsižiūrėjimą vartojusioms valsartano. Nėštumo laikotarpiu valsartano, kaip ir kitų tiesiogiai renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, valsartano vartojimą būtina kuo greičiau nutraukti.

Ar valsartano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną jo patenka. Valsartano vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, būtina turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Valsartano saugumas miokardo infarkto ištiktiems ligoniams atitiko farmakologines preparato savybes ir dažniausiai būdavo susijęs su pagrindine liga. Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti ligoniai, metu pastebėti nemirtini sunkūs nepageidaujami reiškiniai (SNR), sieti su tiriamuoju vaistiniu preparatu ir pasireiškę ≥ 0,1% pacientų, išvardyti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimo, kuriame dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys ligoniai, metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios daugiau kaip 1% pacientų bei dažniau atsiradusios valsartano vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo, taip pat išvardytos žemiau esančioje lentelėje.

Sutrikimų dažnumas apibūdinamas taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1000, <1/100), reti (>1/10000, <1/1000), labai reti (<1/10000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni
Virusinė infekcija

Nedažni
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, sinusitas

Labai reti
Gastroenteritas, rinitasKraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti
TrombocitopenijaImuninės sistemos sutrikimai

Reti
Padidėjęs jautrumas, įskaitant seruminę ligąMetabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni
Hiperkalemija*,#Psichikos sutrikimai

Nedažni
Depresija, nemigaNervų sistemos sutrikimai

Dažni
Su kūno padėties pokyčiu susijęs galvos svaigimas#

Nedažni
Sinkopė*

Reti
Galvos svaigimas##, neuralgija

Labai reti
Galvos skausmasAkių sutrikimai

Nedažni
KonjuktyvitasAusų ir labirintų sutrikimai s

Nedažni
Galvos sukimasisŠirdies sutrikimai

Nedažni
Širdies funkcijos nepakankamumasKraujagyslių sutrikimai

Dažni
Ortostatinė hipotenzija #

Nedažni
Hipotenzija*,##

Reti
Angitas

Labai reti
KraujavimasKvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni
Kosulys, epistaksėVirškinimo trakto sutrikimai

Nedažni
Viduriavimas, pilvo skausmas

Labai reti
Pykinimas##Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti
Angioneurozinė edema**, išbėrimas, niežulysSkeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni
Nugaros skausmas, raumenų mėšlungis, mialgija, artritas

Labai reti
ArtralgijaInkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti
Inkstų funkcijos sutrikimas**,##, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas**, inkstų funkcijos nepakankamumas**Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni
Nuovargis, astenijaPasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto
# Pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo
**Ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto, pasireiškė “nedažnai”
##Dažniau pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo (dažni: galvos svaigimas, inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija; nedažni: galvos skausmas, pykinimas)

Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti pacientai, metu ypatingas dėmesys buvo kreipiamas į keturių rūšių nepageidaujamus reiškinius: hipotenziją, inkstų funkcijos sutrikimą, kosulį ir angioneurozinę edemą. Nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio preparato vartojimą reikėjo nutraukti visiškai, dažniausiai būdavo hipotenzija (gydant valsartanu ir kartu kaptopriliu, ji pasireiškė 1,8(, gydant vien valsartanu ( 1,4(, gydant vien kaptopriliu ( 0,8( pacientų). Inkstų funkcijos sutrikimas rečiausiai atsirasdavo vien kaptopriliu gydytiems pacientams, kosulys ( gydytiems vien valsartanu. Visų tiriamųjų grupių pacientams pasireiškusios angioneurozinės edemos dažnis buvo vienodas.

Dėl nepageidaujamų reiškinių visiškai nutraukti gydymą reikėjo 5,8( vien valsartano vartojusių ligonių, 7,7( vien kaptoprilio vartojusių pacientų ir 9( kartu valsartano ir kaptoprilio vartojusių ligonių.

Laboratoriniai tyrimai
Nedažnai valsartano vartojimas gali būti susijęs su hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmens sumažėjimu. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu hematokrito rodmuo reikšmingai (( 20() sumažėjo 0,8( ligonių, o hemoglobino kiekis ( 0,4( pacientų. Abu minėti parametrai sumažėjo 0,1( placebo vartojusių ligonių.

Neutropenija pasireiškė 1,9( valsartanu gydytų pacientų, 1,6( gydytų AKF inhibitoriais (20 mg enalaprilio doze arba 10 mg ir 20 mg lizinoprilio doze) gydytų ligonių ir 0,8( placebo vartojusių pacientų.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kreatinino, kalio ir bendro bilirubino koncentracija serume reikšmingai padidėjo atitinkamai 0,8(, 4,4( ir 6( valsartanu gydytų pacientų bei atitinkamai 1,6(, 6,4( ir 12,9( AKF inhibitorių vartojusių ligonių.

Kreatinino koncentracija padvigubėjo 4,2( miokardo infarkto ištiktų ligonių, vartojusių vien valsartano, 4,8( pacientų, vartojusių valsartano kartu su kaptopriliu, ir 3,4( ligonių, vartojusių tik kaptoprilio.
Retkarčiais kepenų funkcijos tyrimų duomenys padidėdavo ir valsartanu gydomiems hipertenzija sergantiems žmonėms.

Kreatinino koncentracija serume 50% padidėjo 3,9% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 0,9% placebo vartojusių tokių ligonių. Be to, kalio koncentracija serume daugiau kaip 50% padidėjo 10% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 5,1% placebo vartojusių tokių ligonių.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys pacientai, metu karbamido azoto kiekis kraujyje daugiau kaip 50% padidėjo 16,6% valsartano vartojusių pacientų ir 6,3% placebo vartojusių ligonių.
Buvo retų kepenų funkciją atspindinčių rodmenų padidėjimo atvejų hipertenzija sergantiems ir valsartano vartojusiems ligoniams.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Valsartano perdozavimas gali sukelti didelę hipotenziją (dėl jos gali pritemti sąmonė), kraujotakos kolapsą ir (arba) šoką.

Gydymas
Gydymo priemonės priklauso nuo tablečių išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Pacientui būtina duoti pakankamą kiekį aktyvintosios anglies.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir organizme greitai papildyti druskų ir skysčių kiekį.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas – C09C A03

Aktyvus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas yra angiotenzinas II, kuris, veikiant AKF, susidaro iš angiotenzino I. Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzinas II sukelia daug įvairių fiziologinių efektų, įskaitant ypač svarbų tiesioginį ir netiesioginį dalyvavimą reguliuojant arterinį kraujo spaudimą. Angiotenzinas II yra stiprus vazokonstriktorius, tiesiogiai didinantis kraujo spaudimą. Be to, jis organizme skatina natrio susilaikymą ir stimuliuoja aldosterono sekreciją.
Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių antagonistas. Valsartanas selektyviai veikia AT1 potipio receptorius, nuo kurių priklauso žinomas angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanas nesukelia dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams, o jo afinitetas AT1 receptoriams yra maždaug 20000 kartų didesnis negu AT2 receptoriams.
Valsartanas neslopina AKF (dar vadinamo kinaze II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei skaido bradikininą. Su bradikininu susijęs nepageidaujamas poveikis sustiprėti neturėtų. Klinikinių tyrimų metu (lygintas valsartano ir AKF poveikis) valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys atsirasdavo reikšmingai rečiau (p( 0,05), negu vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6( ir 7,9(). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, metu kosulys pasireiškė 19,5( valsartano, 19 ( tazidinių diuretikų ir 68,5 ( AKF inhibitorių vartojusių ligonių (p ( 0,05). Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Atsitiktinių imčių kontroliuoto daugelyje šalių atlikto klinikinio tyrimo (Val-HeFT) metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ( 40 (, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo ( 2,9 cm/m2. Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93 (), diuretikais (86 (), digoksinu (67 () ar beta blokatoriais (36 (). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė Diovan paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir širdies funkcijos nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų preparatų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties valsartano ar placebo vartojusių tiriamųjų grupėse buvo vienodas. Valsartano vartojusių pacientų ligotumas buvo 13,2( mažesnis, negu vartojusių placebo (atitinkamai 28,8% ir 32,1%). Didžiausia nauda buvo pirmo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5( (atitinkamai 13,9% valsartano ir 18,5% placebo vartojusių ligonių grupėje). Placebo vartojusių pacientų rezultatai buvo geresni, negu gydytų trimis preparatais: AKF inhibitoriumi, beta adrenoblokatoriumi ir valsartanu. Vis dėlto tolesni tyrimai, pvz., VALIANT, sumažino abejones dėl minėtų trijų preparatų vartojimo kartu, nes tokių ligonių mirštamumas nepadidėjo.
Gydymo nauda buvo didesnė pacientams, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus ar beta adrenoblokatoriaus. Valsartanu gydytų ligonių, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus, ligotumas, palyginti su ligonių, vartojusių placebo, sumažėjo reikšmingai, t. y. 44% (atitinkamai 24,9% ir 42,5%). Reikšmingai (53%) sumažėjo ir pirmojo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizika (atitinkamai 13,0% ir 26,5%).
Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies funkcijos nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies funkcijos nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dispnėją, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas tyrimas (VALIANT). Jame dalyvavo 14703 ūmaus miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar rentgenologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išstūmimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ( 40( , o jei nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu ( ( 35(). 12 val. – 10 dienų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, atsitiktinių imčių būdu į grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai.
Valsartanas taip pat veiksmingai kaip kaptoprilis mažino mirtingumą po miokardo infarkto nuo bet kokios priežasties. Valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu kartu su kaptopriliu gydytų pacientų mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo beveik toks pat: atitinkamai 19,9 (, 19,5( ir 19,3 (. Valsartanas veiksmingai mažino mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo bei pakartotinio miokardo infarkto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su kaptopriliu vartojant valsartano, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Valsartano poveikis mirtingumui nuo bet kokios priežasties nesiskyrė nuo kaptoprilio poveikio. Abiejų preparatų poveikis buvo panašus nepriklausomai nuo ligonių amžiaus, lyties, iki tyrimo vartotų vaistinių preparatų ir gretutinių ligų. Valsartanas buvo veiksmingas mažinant mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, mažinant guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, atgaivinto širdies sustojimo ir nemirtino smegenų insulto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu, vartojamu kartu su kaptopriliu, vartojant beta adrenoblokatorių, mirtingumas nuo bet kurios priežasties ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų nesiskyrė. Nepriklausomai nuo tyrimo metu vartoto preparato beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų mirtingumas buvo mažesnis. Tai rodo, kad žinomas palankus beta blokatorių poveikis pasireiškė ir šio tyrimo metu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas valsartanas absorbuojamas greitai, tačiau absorbuoto preparato kiekis labai svyruoja. Vidutinis absoliutus biologinis valsartano prieinamumas yra 23 (. Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė (( fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra ( 1 val., ( fazės metu - maždaug 9 val.).
Tirtų valsartano dozių farmakokinetika yra linijinė. Kartotinai vartojamo valsartano kinetika nekinta. Vartojant kartą per parą, preparato organizme šiek tiek kaupiasi. Vyrų ir moterų kraujo plazmoje valsartano koncentracija būna panaši.
Daug (94 – 97 () valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albuminų. Pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra maždaug 17 l. Plazmos klirensas yra maždaug 2 l/val. Iš organizmo valsartanas išsiskiria daugiausia su tulžimi ir šlapimu nepakitusiu pavidalu. Jeigu glomerulų filtracijos greitis normalus (120 ml/min.), inkstų klirensas būna 30( bendro plazmos klirenso. Nustatyta, kad plazmoje būna maža valsartano hidroksimetabolito koncentracija (mažiau negu 10( valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia. Valsartano išgėrus, 83( dozės išsiskiria su išmatomis, 13( ( su šlapimu, daugiausiai nepakitusiu pavidalu.
Valsartano išgėrus valgio metu, plotas po koncentracijos kreive (AUC) sumažėja 48(, tačiau po preparato išgėrimo praėjus maždaug 8 val., valsartano koncentracija kraujo plazmoje būna tokia pati tiek tų žmonių, kurie preparato gėrė nevalgę, tiek tų, kurie jo gėrė valgio metu. AUC sumažėjimas nėra susijęs su kliniškai reikšmingu gydomojo poveikio sumažėjimu.
Širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. Valsartano AUC ir Cmax didėja beveik proporcingai dozės didinimui (kai vartojamos klinikinėje praktikoje vartojamos dozės: po 40 – 160 mg 2 kartus per parą).
Vidutinis kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7.
Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l /val. Vaistinio preparato klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Ypatingos pacientų grupės
Senyvi žmonės
Kai kurių pagyvenusių žmonių organizme valsartano ekspozicija buvo šiek tiek didesnė negu jaunų, tačiau skirtumas nebuvo kliniškai reikšmingas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Kaip ir tikėtina (kai preparato inkstų klirensas sudaro tik 30( bendro plazmos klirenso), koreliacijos tarp sisteminės ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta. Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.) arba kurie gydomi dialize, nėra.
Vis dėlto, daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl iš organizmo jis dialize jis neturėtų būti pašalinamas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Farmakokinetikos tyrimų metu 6 ligonių, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ir 5 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme valsartano ekspozicija buvo maždaug 2 kartus didesnė negu sveikų savanorių. Duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą valsartanu nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.
Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, vartojusioms didelę (200 – 600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozę, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmuo), atsirado inkstų pakitimų požymių (šiek tiek padaugėjo karbamido koncnetracija plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Marmosetėms, vartojusioms panašias dozes, pokyčiai buvo panašūs, tik stipresni, ypač poveikis inkstams (pokyčiai progresavo iki nefropatijos, padidėjant karbamido ir kreatinino koncentracijai kraujyje).
Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Laikyta, jog visus pokyčius sukėlė farmakologinis valsartano poveikis - ilgalaikė hipotenzija, ypač marmosetėms. Terapinėmis dozėmis gydomiems žmonėms tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.
Mutageninio, klastogeninio ir kancerogeninio poveikio įrodymų tyrimų metu negauta.6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Povidonas
Kroskarmeliozės natrio druska
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 4000
Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

24 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 (C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC aliuminio lizdinės plokštelės
7, 14, 28, 56, 98 tabletės

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovėnija8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

N7 - LT/1/07/0756/001
N14 - LT/1/07/0756/002
N28 - LT/1/07/0756/003
N56 - LT/1/07/0756/004
N98 - LT/1/07/0756/0059. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2007-06-1510. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2007-09-06
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsacor 80 mg plėvele dengtos tabletės2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg valsartano.

Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

80 mg plėvele dengtos tabletės yra rožinės, apvalios, išgaubtos, vienoje pusėje yra įspausta vagelė.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipertenzija
Pirminės hipertenzijos gydymas.

Širdies nepakankamumas
Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Hipertenzija
Rekomenduojama dozė yra 80 mg. Ji geriama kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis atsiranda po 4 gydymo savaičių. Kai kuriems pacientams, kurių kraujo spaudimą tokia dozė reguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg.
Valsacor galima vartoti ir kartu su kitais antihipertenziniais preparatais. Kartu su valsartanu vartojant diuretikų, pvz., hidrochlorotiazido, kraujo spaudimas sumažėja labiau.

Širdies nepakankamumas
Rekomenduojama pradinė Valsacor dozė yra 40 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg bei 160 mg (tokia dozė vartojama du kartus per parą). Tarp dozės didinimo turi praeiti mažiausiai dvi savaitės. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų sumažinti valsartano dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg (ji lygiomis dalimis buvo geriama per 2 kartus).

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies funkcijos nepakankamumo. Kartu su valsartanu vartoti AKF inhibitorių ir beta blokatorių nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies funkcijos nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg, po to iki 80 mg ir galiausiai iki 160 mg (tokios dozės geriamos du kartus per parą). Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į dvi lygias dalis.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg. Ji geriama du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg (ji vartojama 2 kartus per parą), o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg, (ji vartojama 2 kartus per parą). Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų.

Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Valsacor galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Tabletes būtina užgerti skysčiu.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės koreguoti nereikia.
Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg.

Senyvi pacientai
Senyviems žmonėms galima skirti tokią pačią dozę, kaip ir jaunesniems.

Vaikai ir paaugliai
Valsacor nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas valsartanui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė, cholestazė.
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), pacientas gydomas dialize.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija
Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių
Ligoniams, kurių organizme natrio ir (arba) skysčių kiekis yra labai sumažėjęs, pvz., jei vartojama didelė diuretikų dozė, gydymo Valsacor pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti Valsacor reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijos stenozė
Ar saugu Valsacor vartoti žmonėms, kuriems yra vienintelio funkcionuojančio inksto arba abiejų inkstų arterijos stenozė, netirta.
12 ligonių, kurie sirgo renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, ir kurie trumpai vartojo valsartano, inkstų kraujotaka, kreatinino koncentracija serume ir karbamido azoto kiekis kraujyje reikšmingai nepakito. Vis dėlto kadangi kiti vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijų stenozė, gali didinti karbamido koncentraciją kraujyje bei kreatinino koncentraciją serume, saugumo sumetimais tokius ligonius rekomenduojama stebėti.

Inkstų persodinimas
Iki šiol duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Valsacor saugumą nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas
Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, Valsacor gydyti negalima, kadangi pirminė liga veikia jų renino ir angiotenzino sistemą.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, būtina gydyti ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra ( 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartanu reikia gydyti atsargiai. Didesnės negu 80 mg paros dozės jiems vartoti negalima.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 5.1 ir 4.8 skyrius), todėl tokio derino vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems širdies funkcijos nepakankamumu, kartu vartojusiems AKF inhibitorius, beta blokatoriaus ir valsartano, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo rizika ir todėl yra nerekomenduojamas.

Širdies funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų. Širdies funkcijos nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies funkcijos nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ( su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, jis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl negalima atmesti, jog valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos pablogėjimu.

Specialus įspėjimas apie pagalbinę medžiagą
Valsacor sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos farmakokinetinės valsartano ir kitų preparatų, kuriais dažniausiai gydomi hipertenzija sergantys pacientai: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ar glibenklamido, nepastebėta.

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Kraujo spaudimą mažinantį valsartano poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai preparatai.

Jei angiotenzino II antagonistų vartojama kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, pvz., selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (jei jos paros dozė didesnė kaip 3 g) bei neselektyvaus poveikio NVNU, antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. Be to, kartu vartojami angiotenzino II antagonistai ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo bei kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika, todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją bei užtikrinti, kad paciento organizme skysčių kiekis būtų pakankamas.

Ligoniams, kurie kartu vartojo ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio koncentracijos kraujyje padidėjimo ir toksinio jo poveikio sustiprėjimo atvejų. Gydymo valsartanu ir kartu ličiu patirties yra nedaug. Minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu, rekomenduojama sekti ličio koncentraciją serume.

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Angiotenzino II antagonistai gali sukelti vaisiaus pažeidimą, panašų į sukeliamą angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių. Buvo atvejų, kai moterų AKF inhibitorių vartojusių 4 – 9 nėštumo mėnesiais, vaisiui pasireiškė žalingas poveikis arba jis žuvo.

Buvo pranešimų apie savaiminį abortą, oligohidramnioną bei naujagimio inkstų funkcijos sutrikimą moterims, nėštumo laikotarpiu per neapsižiūrėjimą vartojusioms valsartano. Nėštumo laikotarpiu valsartano, kaip ir kitų tiesiogiai renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, valsartano vartojimą būtina kuo greičiau nutraukti.

Ar valsartano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną jo patenka. Valsartano vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, būtina turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuoto klinikinio tyrimo metu valsartanu gydytiems hipertenzija sirgusiems pacientams bendras nepageidaujamų reiškinių (NR) dažnis buvo panašus į buvusį vartojusiems placebo. NR dažnis nepriklausė nuo dozės dydžio, gydymo trukmės, lyties, amžiaus ir rasės.

NR, kurie klinikinių tyrimų metu valsartanu gydytiems hipertenzija sirgusiems pacientams nepriklausomai nuo juos sukėlusios priežasties pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, ir tie NR, apie kuriuos buvo pranešta po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, išvardyti pagal organų sistemas žemiau.

Valsartano saugumas miokardo infarkto ištiktiems ligoniams atitiko farmakologines preparato savybes ir dažniausiai būdavo susijęs su pagrindine liga. Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti ligoniai, metu pastebėti nemirtini sunkūs nepageidaujami reiškiniai (SNR), sieti su tiriamuoju vaistiniu preparatu ir pasireiškę ≥ 0,1% pacientų, išvardyti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimo, kuriame dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys ligoniai, metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios daugiau kaip 1% pacientų bei dažniau atsiradusios valsartano vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo, taip pat išvardytos žemiau esančioje lentelėje.

Sutrikimų dažnumas apibūdinamas taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1000, <1/100), reti (>1/10000, <1/1000), labai reti (<1/10000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni
Virusinė infekcija

Nedažni
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, sinusitas

Labai reti
Gastroenteritas, rinitasKraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti
TrombocitopenijaImuninės sistemos sutrikimai

Reti
Padidėjęs jautrumas, įskaitant seruminę ligąMetabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni
Hiperkalemija*,#Psichikos sutrikimai

Nedažni
Depresija, nemigaNervų sistemos sutrikimai

Dažni
Su kūno padėties pokyčiu susijęs galvos svaigimas#

Nedažni
Sinkopė*

Reti
Galvos svaigimas##, neuralgija

Labai reti
Galvos skausmasAkių sutrikimai

Nedažni
KonjuktyvitasAusų ir labirintų sutrikimai s

Nedažni
Galvos sukimasisŠirdies sutrikimai

Nedažni
Širdies funkcijos nepakankamumasKraujagyslių sutrikimai

Dažni
Ortostatinė hipotenzija #

Nedažni
Hipotenzija*,##

Reti
Angitas

Labai reti
KraujavimasKvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni
Kosulys, epistaksėVirškinimo trakto sutrikimai

Nedažni
Viduriavimas, pilvo skausmas

Labai reti
Pykinimas##Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti
Angioneurozinė edema**, išbėrimas, niežulysSkeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni
Nugaros skausmas, raumenų mėšlungis, mialgija, artritas

Labai reti
ArtralgijaInkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti
Inkstų funkcijos sutrikimas**,##, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas**, inkstų funkcijos nepakankamumas**Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni
Nuovargis, astenijaPasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto
# Pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo
**Ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto, pasireiškė “nedažnai”
##Dažniau pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo (dažni: galvos svaigimas, inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija; nedažni: galvos skausmas, pykinimas)

Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti pacientai, metu ypatingas dėmesys buvo kreipiamas į keturių rūšių nepageidaujamus reiškinius: hipotenziją, inkstų funkcijos sutrikimą, kosulį ir angioneurozinę edemą. Nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio preparato vartojimą reikėjo nutraukti visiškai, dažniausiai būdavo hipotenzija (gydant valsartanu ir kartu kaptopriliu, ji pasireiškė 1,8(, gydant vien valsartanu ( 1,4(, gydant vien kaptopriliu ( 0,8( pacientų). Inkstų funkcijos sutrikimas rečiausiai atsirasdavo vien kaptopriliu gydytiems pacientams, kosulys ( gydytiems vien valsartanu. Visų tiriamųjų grupių pacientams pasireiškusios angioneurozinės edemos dažnis buvo vienodas.

Dėl nepageidaujamų reiškinių visiškai nutraukti gydymą reikėjo 5,8( vien valsartano vartojusių ligonių, 7,7( vien kaptoprilio vartojusių pacientų ir 9( kartu valsartano ir kaptoprilio vartojusių ligonių.

Laboratoriniai tyrimai
Nedažnai valsartano vartojimas gali būti susijęs su hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmens sumažėjimu. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu hematokrito rodmuo reikšmingai (( 20() sumažėjo 0,8( ligonių, o hemoglobino kiekis ( 0,4( pacientų. Abu minėti parametrai sumažėjo 0,1( placebo vartojusių ligonių.

Neutropenija pasireiškė 1,9( valsartanu gydytų pacientų, 1,6( gydytų AKF inhibitoriais (20 mg enalaprilio doze arba 10 mg ir 20 mg lizinoprilio doze) gydytų ligonių ir 0,8( placebo vartojusių pacientų.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kreatinino, kalio ir bendro bilirubino koncentracija serume reikšmingai padidėjo atitinkamai 0,8(, 4,4( ir 6( valsartanu gydytų pacientų bei atitinkamai 1,6(, 6,4( ir 12,9( AKF inhibitorių vartojusių ligonių.

Kreatinino koncentracija padvigubėjo 4,2( miokardo infarkto ištiktų ligonių, vartojusių vien valsartano, 4,8( pacientų, vartojusių valsartano kartu su kaptopriliu, ir 3,4( ligonių, vartojusių tik kaptoprilio.
Retkarčiais kepenų funkcijos tyrimų duomenys padidėdavo ir valsartanu gydomiems hipertenzija sergantiems žmonėms.

Kreatinino koncentracija serume 50% padidėjo 3,9% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 0,9% placebo vartojusių tokių ligonių. Be to, kalio koncentracija serume daugiau kaip 50% padidėjo 10% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 5,1% placebo vartojusių tokių ligonių.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys pacientai, metu karbamido azoto kiekis kraujyje daugiau kaip 50% padidėjo 16,6% valsartano vartojusių pacientų ir 6,3% placebo vartojusių ligonių.
Buvo retų kepenų funkciją atspindinčių rodmenų padidėjimo atvejų hipertenzija sergantiems ir valsartano vartojusiems ligoniams.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Valsartano perdozavimas gali sukelti didelę hipotenziją (dėl jos gali pritemti sąmonė), kraujotakos kolapsą ir (arba) šoką.

Gydymas
Gydymo priemonės priklauso nuo tablečių išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Pacientui būtina duoti pakankamą kiekį aktyvintosios anglies.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir organizme greitai papildyti druskų ir skysčių kiekį.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas – C09C A03

Aktyvus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas yra angiotenzinas II, kuris, veikiant AKF, susidaro iš angiotenzino I. Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzinas II sukelia daug įvairių fiziologinių efektų, įskaitant ypač svarbų tiesioginį ir netiesioginį dalyvavimą reguliuojant arterinį kraujo spaudimą. Angiotenzinas II yra stiprus vazokonstriktorius, tiesiogiai didinantis kraujo spaudimą. Be to, jis organizme skatina natrio susilaikymą ir stimuliuoja aldosterono sekreciją.
Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių antagonistas. Valsartanas selektyviai veikia AT1 potipio receptorius, nuo kurių priklauso žinomas angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanas nesukelia dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams, o jo afinitetas AT1 receptoriams yra maždaug 20000 kartų didesnis negu AT2 receptoriams.
Valsartanas neslopina AKF (dar vadinamo kinaze II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei skaido bradikininą. Su bradikininu susijęs nepageidaujamas poveikis sustiprėti neturėtų. Klinikinių tyrimų metu (lygintas valsartano ir AKF poveikis) valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys atsirasdavo reikšmingai rečiau (p( 0,05), negu vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6( ir 7,9(). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, metu kosulys pasireiškė 19,5( valsartano, 19 ( tazidinių diuretikų ir 68,5 ( AKF inhibitorių vartojusių ligonių (p ( 0,05). Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Hipertenzija
Hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujo spaudimą, o širdies susitraukimų dažniui įtakos nedaro.
Daugumai pacientų išgertos vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 – 6 val. ir trunka 24 val. Vartojant kartotines dozes, stipriausias kraujo spaudimą mažinantis poveikis pasireiškia per 2 – 4 savaites ir ilgalaikio gydymo metu nekinta. Valsartano vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia reikšmingas papildomas kraujo spaudimo sumažėjimas.
Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Atsitiktinių imčių kontroliuoto daugelyje šalių atlikto klinikinio tyrimo (Val-HeFT) metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ( 40 (, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo ( 2,9 cm/m2. Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93 (), diuretikais (86 (), digoksinu (67 () ar beta blokatoriais (36 (). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė Diovan paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir širdies funkcijos nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų preparatų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties valsartano ar placebo vartojusių tiriamųjų grupėse buvo vienodas. Valsartano vartojusių pacientų ligotumas buvo 13,2( mažesnis, negu vartojusių placebo (atitinkamai 28,8% ir 32,1%). Didžiausia nauda buvo pirmo kartą guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5( (atitinkamai 13,9% valsartano ir 18,5% placebo vartojusių ligonių grupėje). Placebo vartojusių pacientų rezultatai buvo geresni, negu gydytų trimis preparatais: AKF inhibitoriumi, beta adrenoblokatoriumi ir valsartanu. Vis dėlto tolesni tyrimai, pvz., VALIANT, sumažino abejones dėl minėtų trijų preparatų vartojimo kartu, nes tokių ligonių mirštamumas nepadidėjo.
Gydymo nauda buvo didesnė pacientams, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus ar betaadrenoblokatoriaus. Valsartanu gydytų ligonių, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus, ligotumas palyginti su ligonių vartojusių placebo, sumažėjo reikšmingai t. y. 44% (atitinkamai 24,9% ir 42,5%). Reikšmingai (53%) sumažėjo ir pirmojo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizika (atitinkamai 13,0% ir 26,5%).
Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies funkcijos nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies funkcijos nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dispnėją, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas tyrimas (VALIANT). Jame dalyvavo 14703 ūmaus miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar rentgenologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išstūmimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ( 40( , o jei nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu ( ( 35(). 12 val. – 10 dienų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, atsitiktinių imčių būdu š grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai.
Valsartanas taip pat veiksmingai kaip kaptoprilis mažino mirtingumą po miokardo infarkto nuo bet kokios priežasties. Valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu kartu su kaptopriliu gydytų pacientų mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo beveik toks pat: atitinkamai 19,9 (, 19,5( ir 19,3 (. Valsartanas veiksmingai mažino mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo bei pakartotinio miokardo infarkto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su kaptopriliu vartojant valsartano, didesnės naudos negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Valsartano poveikis mirtingumui nuo bet kokios priežasties nesiskyrė nuo kaptoprilio poveikio. Abiejų preparatų poveikis buvo panašus nepriklausomai nuo ligonių amžiaus, lyties, iki tyrimo vartotų vaistinių preparatų ir gretutinių ligų. Valsartanas buvo veiksmingas mažinant mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų mažinant guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto
I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsacor 40 mg plėvele dengtos tabletės2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg valsartano.

Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

40 mg plėvele dengtos tabletės yra gelsvai rudos, apvalios, šiek tiek išgaubtos, vienoje pusėje yra įspausta vagelė.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Širdies nepakankamumas
Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Širdies nepakankamumas
Rekomenduojama pradinė Valsacor dozė yra 40 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg bei 160 mg (tokia dozė vartojama du kartus per parą). Tarp dozės didinimo turi praeiti mažiausiai dvi savaitės. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų sumažinti valsartano dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg (ji lygiomis dalimis buvo geriama per 2 kartus).

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies funkcijos nepakankamumo. Kartu su valsartanu vartoti AKF inhibitorių ir beta blokatorių nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies funkcijos nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg, po to iki 80 mg ir galiausiai iki 160 mg (tokios dozės geriamos du kartus per parą). Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į dvi lygias dalis.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg. Ji geriama du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg (ji vartojama 2 kartus per parą), o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg (ji vartojama 2 kartus per parą). Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų.

Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Valsacor galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Tabletes būtina užgerti skysčiu.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės koreguoti nereikia.
Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg.

Senyvi pacientai
Senyviems žmonėms galima skirti tokią pačią dozę, kaip ir jaunesniems.

Vaikai ir paaugliai
Valsacor nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas valsartanui arba bet kuriai pagalbinei Valsacor medžiagai.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepemų cirozė, cholestazė.
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), pacientas gydomas dialize.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija
Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių
Ligoniams, kurių organizme natrio ir (arba) skysčių kiekis yra labai sumažėjęs, pvz., jei vartojama didelė diuretikų dozė, gydymo Valsacor pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti Valsacor reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijos stenozė
Ar saugu Valsacor vartoti žmonėms, kuriems yra vienintelio funkcionuojančio inksto arba abiejų inkstų arterijos stenozė, netirta.
12 ligonių, kurie sirgo renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, ir kurie trumpai vartojo valsartano, inkstų kraujotaka, kreatinino koncentracija serume ir karbamido azoto kiekis kraujyje reikšmingai nepakito. Vis dėlto kadangi kiti vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijų stenozė, gali didinti karbamido koncentraciją kraujyje bei kreatinino koncentraciją serume, saugumo sumetimais tokius ligonius rekomenduojama stebėti.

Inkstų persodinimas
Iki šiol duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Valsacor saugumą nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas
Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, Valsacor gydyti negalima, kadangi pirminė liga veikia jų renino ir angiotenzino sistemą.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, būtina gydyti ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra ( 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartanu reikia gydyti atsargiai. Didesnės negu 80 mg paros dozės jiems vartoti negalima.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 5.1 ir 4.8 skyrius), todėl tokio derino vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems širdies funkcijos nepakankamumu, kartu vartojusiems AKF inhibitorius, beta blokatoriaus ir valsartano, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo riziką ir todėl yra nerekomenduojamas.

Širdies funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų. Širdies funkcijos nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies funkcijos nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ( su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, jis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl negalima atmesti, jog valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos pablogėjimu.

Specialus įspėjimas apie pagalbinę medžiagą
Valsacor sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos farmakokinetinės valsartano ir kitų preparatų, kuriais dažniausiai gydomi hipertenzija sergantys pacientai: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ar glibenklamido, nepastebėta.

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Kraujo spaudimą mažinantį valsartano poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai preparatai.

Jei angiotenzino II antagonistų vartojama kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, pvz., selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (jei jos paros dozė didesnė kaip 3 g) bei neselektyvaus poveikio NVNU, antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. Be to, kartu vartojami angiotenzino II antagonistai ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo bei kalio koncentracijos serume padidėjimo riziką, todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją bei užtikrinti, kad paciento organizme skysčių kiekis būtų pakankamas.

Ligoniams, kurie kartu vartojo ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio koncentracijos kraujyje padidėjimo ir toksinio jo poveikio sustiprėjimo atvejų. Gydymo valsartanu ir kartu ličiu patirties yra nedaug. Minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu, rekomenduojama sekti ličio koncentraciją serume.

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Angiotenzino II antagonistai gali sukelti vaisiaus pažeidimą, panašų į sukeliamą angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių. Buvo atvejų, kai moterų, AKF inhibitorių vartojusių 4 – 9 nėštumo mėnesiais, vaisiui pasireiškė žalingas poveikis arba jis žuvo.

Buvo pranešimų apie savaiminį abortą, oligohidramnioną bei naujagimio inkstų funkcijos sutrikimą moterims, nėštumo laikotarpiu per neapsižiūrėjimą vartojusioms valsartano. Nėštumo laikotarpiu valsartano, kaip ir kitų tiesiogiai renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, valsartano vartojimą būtina kuo greičiau nutraukti.

Ar valsartano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną jo patenka. Valsartano vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, būtina turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Valsartano saugumas miokardo infarkto ištiktiems ligoniams atitiko farmakologines preparato savybes ir dažniausiai būdavo susijęs su pagrindine liga. Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti ligoniai, metu pastebėti nemirtini sunkūs nepageidaujami reiškiniai (SNR), sieti su tiriamuoju vaistiniu preparatu ir pasireiškę ≥ 0,1% pacientų, išvardyti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimo, kuriame dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys ligoniai, metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios daugiau kaip 1% pacientų bei dažniau atsiradusios valsartano vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo, taip pat išvardytos žemiau esančioje lentelėje.

Sutrikimų dažnumas apibūdinamas taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1000, <1/100), reti (>1/10000, <1/1000), labai reti (<1/10000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni
Virusinė infekcija

Nedažni
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, sinusitas

Labai reti
Gastroenteritas, rinitasKraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti
TrombocitopenijaImuninės sistemos sutrikimai

Reti
Padidėjęs jautrumas, įskaitant seruminę ligąMetabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni
Hiperkalemija*,#Psichikos sutrikimai

Nedažni
Depresija, nemigaNervų sistemos sutrikimai

Dažni
Su kūno padėties pokyčiu susijęs galvos svaigimas#

Nedažni
Sinkopė*

Reti
Galvos svaigimas##, neuralgija

Labai reti
Galvos skausmasAkių sutrikimai

Nedažni
KonjuktyvitasAusų ir labirintų sutrikimai s

Nedažni
Galvos sukimasisŠirdies sutrikimai

Nedažni
Širdies funkcijos nepakankamumasKraujagyslių sutrikimai

Dažni
Ortostatinė hipotenzija #

Nedažni
Hipotenzija*,##

Reti
Angitas

Labai reti
KraujavimasKvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni
Kosulys, epistaksėVirškinimo trakto sutrikimai

Nedažni
Viduriavimas, pilvo skausmas

Labai reti
Pykinimas##Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti
Angioneurozinė edema**, išbėrimas, niežulysSkeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni
Nugaros skausmas, raumenų mėšlungis, mialgija, artritas

Labai reti
ArtralgijaInkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti
Inkstų funkcijos sutrikimas**,##, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas**, inkstų funkcijos nepakankamumas**Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni
Nuovargis, astenijaPasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto
# Pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo
**Ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto, pasireiškė “nedažnai”
##Dažniau pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo (dažni: galvos svaigimas, inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija; nedažni: galvos skausmas, pykinimas)

Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti pacientai, metu ypatingas dėmesys buvo kreipiamas į keturių rūšių nepageidaujamus reiškinius: hipotenziją, inkstų funkcijos sutrikimą, kosulį ir angioneurozinę edemą. Nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio preparato vartojimą reikėjo nutraukti visiškai, dažniausiai būdavo hipotenzija (gydant valsartanu ir kartu kaptopriliu, ji pasireiškė 1,8(, gydant vien valsartanu ( 1,4(, gydant vien kaptopriliu ( 0,8( pacientų). Inkstų funkcijos sutrikimas rečiausiai atsirasdavo vien kaptopriliu gydytiems pacientams, kosulys ( gydytiems vien valsartanu. Visų tiriamųjų grupių pacientams pasireiškusios angioneurozinės edemos dažnis buvo vienodas.

Dėl nepageidaujamų reiškinių visiškai nutraukti gydymą reikėjo 5,8( vien valsartano vartojusių ligonių, 7,7( vien kaptoprilio vartojusių pacientų ir 9( kartu valsartano ir kaptoprilio vartojusių ligonių.

Laboratoriniai tyrimai
Nedažnai valsartano vartojimas gali būti susijęs su hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmens sumažėjimu. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu hematokrito rodmuo reikšmingai (( 20() sumažėjo 0,8( ligonių, o hemoglobino kiekis ( 0,4( pacientų. Abu minėti parametrai sumažėjo 0,1( placebo vartojusių ligonių.

Neutropenija pasireiškė 1,9( valsartanu gydytų pacientų, 1,6( gydytų AKF inhibitoriais (20 mg enalaprilio doze arba 10 mg ir 20 mg lizinoprilio doze) gydytų ligonių ir 0,8( placebo vartojusių pacientų.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kreatinino, kalio ir bendro bilirubino koncentracija serume reikšmingai padidėjo atitinkamai 0,8(, 4,4( ir 6( valsartanu gydytų pacientų bei atitinkamai 1,6(, 6,4( ir 12,9( AKF inhibitorių vartojusių ligonių.

Kreatinino koncentracija padvigubėjo 4,2( miokardo infarkto ištiktų ligonių, vartojusių vien valsartano, 4,8( pacientų, vartojusių valsartano kartu su kaptopriliu, ir 3,4( ligonių, vartojusių tik kaptoprilio.
Retkarčiais kepenų funkcijos tyrimų duomenys padidėdavo ir valsartanu gydomiems hipertenzija sergantiems žmonėms.

Kreatinino koncentracija serume 50% padidėjo 3,9% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 0,9% placebo vartojusių tokių ligonių. Be to, kalio koncentracija serume daugiau kaip 50% padidėjo 10% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 5,1% placebo vartojusių tokių ligonių.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys pacientai, metu karbamido azoto kiekis kraujyje daugiau kaip 50% padidėjo 16,6% valsartano vartojusių pacientų ir 6,3% placebo vartojusių ligonių.
Buvo retų kepenų funkciją atspindinčių rodmenų padidėjimo atvejų hipertenzija sergantiems ir valsartano vartojusiems ligoniams.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Valsartano perdozavimas gali sukelti didelę hipotenziją (dėl jos gali pritemti sąmonė), kraujotakos kolapsą ir (arba) šoką.

Gydymas
Gydymo priemonės priklauso nuo tablečių išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Pacientui būtina duoti pakankamą kiekį aktyvintosios anglies.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir organizme greitai papildyti druskų ir skysčių kiekį.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas – C09C A03

Aktyvus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas yra angiotenzinas II, kuris, veikiant AKF, susidaro iš angiotenzino I. Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzinas II sukelia daug įvairių fiziologinių efektų, įskaitant ypač svarbų tiesioginį ir netiesioginį dalyvavimą reguliuojant arterinį kraujo spaudimą. Angiotenzinas II yra stiprus vazokonstriktorius, tiesiogiai didinantis kraujo spaudimą. Be to, jis organizme skatina natrio susilaikymą ir stimuliuoja aldosterono sekreciją.
Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių antagonistas. Valsartanas selektyviai veikia AT1 potipio receptorius, nuo kurių priklauso žinomas angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanas nesukelia dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams, o jo afinitetas AT1 receptoriams yra maždaug 20000 kartų didesnis negu AT2 receptoriams.
Valsartanas neslopina AKF (dar vadinamo kinaze II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei skaido bradikininą. Su bradikininu susijęs nepageidaujamas poveikis sustiprėti neturėtų. Klinikinių tyrimų metu (lygintas valsartano ir AKF poveikis) valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys atsirasdavo reikšmingai rečiau (p( 0,05), negu vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6( ir 7,9(). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, metu kosulys pasireiškė 19,5( valsartano, 19 ( tazidinių diuretikų ir 68,5 ( AKF inhibitorių vartojusių ligonių (p ( 0,05). Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Atsitiktinių imčių kontroliuoto daugelyje šalių atlikto klinikinio tyrimo (Val-HeFT) metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ( 40 (, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo ( 2,9 cm/m2. Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93 (), diuretikais (86 (), digoksinu (67 () ar beta blokatoriais (36 (). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė Diovan paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir širdies funkcijos nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų preparatų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties valsartano ar placebo vartojusių tiriamųjų grupėse buvo vienodas. Valsartano vartojusių pacientų ligotumas buvo 13,2( mažesnis, negu vartojusių placebo (atitinkamai 28,8% ir 32,1%). Didžiausia nauda buvo pirmo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5( (atitinkamai 13,9% valsartano ir 18,5% placebo vartojusių ligonių grupėje). Placebo vartojusių pacientų rezultatai buvo geresni, negu gydytų trimis preparatais: AKF inhibitoriumi, beta adrenoblokatoriumi ir valsartanu. Vis dėlto tolesni tyrimai, pvz., VALIANT, sumažino abejones dėl minėtų trijų preparatų vartojimo kartu, nes tokių ligonių mirštamumas nepadidėjo.
Gydymo nauda buvo didesnė pacientams, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus ar beta adrenoblokatoriaus. Valsartanu gydytų ligonių, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus, ligotumas, palyginti su ligonių, vartojusių placebo, sumažėjo reikšmingai, t. y. 44% (atitinkamai 24,9% ir 42,5%). Reikšmingai (53%) sumažėjo ir pirmojo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizika (atitinkamai 13,0% ir 26,5%).
Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies funkcijos nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies funkcijos nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dispnėją, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas tyrimas (VALIANT). Jame dalyvavo 14703 ūmaus miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar rentgenologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išstūmimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ( 40( , o jei nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu ( ( 35(). 12 val. – 10 dienų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, atsitiktinių imčių būdu į grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai.
Valsartanas taip pat veiksmingai kaip kaptoprilis mažino mirtingumą po miokardo infarkto nuo bet kokios priežasties. Valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu kartu su kaptopriliu gydytų pacientų mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo beveik toks pat: atitinkamai 19,9 (, 19,5( ir 19,3 (. Valsartanas veiksmingai mažino mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo bei pakartotinio miokardo infarkto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su kaptopriliu vartojant valsartano, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Valsartano poveikis mirtingumui nuo bet kokios priežasties nesiskyrė nuo kaptoprilio poveikio. Abiejų preparatų poveikis buvo panašus nepriklausomai nuo ligonių amžiaus, lyties, iki tyrimo vartotų vaistinių preparatų ir gretutinių ligų. Valsartanas buvo veiksmingas mažinant mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, mažinant guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, atgaivinto širdies sustojimo ir nemirtino smegenų insulto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu, vartojamu kartu su kaptopriliu, vartojant beta adrenoblokatorių, mirtingumas nuo bet kurios priežasties ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų nesiskyrė. Nepriklausomai nuo tyrimo metu vartoto preparato beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų mirtingumas buvo mažesnis. Tai rodo, kad žinomas palankus beta blokatorių poveikis pasireiškė ir šio tyrimo metu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas valsartanas absorbuojamas greitai, tačiau absorbuoto preparato kiekis labai svyruoja. Vidutinis absoliutus biologinis valsartano prieinamumas yra 23 (. Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė (( fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra ( 1 val., ( fazės metu - maždaug 9 val.).
Tirtų valsartano dozių farmakokinetika yra linijinė. Kartotinai vartojamo valsartano kinetika nekinta. Vartojant kartą per parą, preparato organizme šiek tiek kaupiasi. Vyrų ir moterų kraujo plazmoje valsartano koncentracija būna panaši.
Daug (94 – 97 () valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albuminų. Pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra maždaug 17 l. Plazmos klirensas yra maždaug 2 l/val. Iš organizmo valsartanas išsiskiria daugiausia su tulžimi ir šlapimu nepakitusiu pavidalu. Jeigu glomerulų filtracijos greitis normalus (120 ml/min.), inkstų klirensas būna 30( bendro plazmos klirenso. Nustatyta, kad plazmoje būna maža valsartano hidroksimetabolito koncentracija (mažiau negu 10( valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia. Valsartano išgėrus, 83( dozės išsiskiria su išmatomis, 13( ( su šlapimu, daugiausiai nepakitusiu pavidalu.
Valsartano išgėrus valgio metu, plotas po koncentracijos kreive (AUC) sumažėja 48(, tačiau po preparato išgėrimo praėjus maždaug 8 val., valsartano koncentracija kraujo plazmoje būna tokia pati tiek tų žmonių, kurie preparato gėrė nevalgę, tiek tų, kurie jo gėrė valgio metu. AUC sumažėjimas nėra susijęs su kliniškai reikšmingu gydomojo poveikio sumažėjimu.
Širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. Valsartano AUC ir Cmax didėja beveik proporcingai dozės didinimui (kai vartojamos klinikinėje praktikoje vartojamos dozės: po 40 – 160 mg 2 kartus per parą).
Vidutinis kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7.
Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l /val. Vaistinio preparato klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Ypatingos pacientų grupės
Senyvi žmonės
Kai kurių pagyvenusių žmonių organizme valsartano ekspozicija buvo šiek tiek didesnė negu jaunų, tačiau skirtumas nebuvo kliniškai reikšmingas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Kaip ir tikėtina (kai preparato inkstų klirensas sudaro tik 30( bendro plazmos klirenso), koreliacijos tarp sisteminės ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta. Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.) arba kurie gydomi dialize, nėra.
Vis dėlto, daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl iš organizmo jis dialize jis neturėtų būti pašalinamas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Farmakokinetikos tyrimų metu 6 ligonių, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ir 5 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme valsartano ekspozicija buvo maždaug 2 kartus didesnė negu sveikų savanorių. Duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą valsartanu nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.
Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, vartojusioms didelę (200 – 600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozę, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmuo), atsirado inkstų pakitimų požymių (šiek tiek padaugėjo karbamido koncnetracija plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Marmosetėms, vartojusioms panašias dozes, pokyčiai buvo panašūs, tik stipresni, ypač poveikis inkstams (pokyčiai progresavo iki nefropatijos, padidėjant karbamido ir kreatinino koncentracijai kraujyje).
Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Laikyta, jog visus pokyčius sukėlė farmakologinis valsartano poveikis - ilgalaikė hipotenzija, ypač marmosetėms. Terapinėmis dozėmis gydomiems žmonėms tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.
Mutageninio, klastogeninio ir kancerogeninio poveikio įrodymų tyrimų metu negauta.6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Povidonas
Kroskarmeliozės natrio druska
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 4000
Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

24 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 (C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC aliuminio lizdinės plokštelės
7, 14, 28, 56, 98 tabletės

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovėnija8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

N7 - LT/1/07/0756/001
N14 - LT/1/07/0756/002
N28 - LT/1/07/0756/003
N56 - LT/1/07/0756/004
N98 - LT/1/07/0756/0059. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2007-06-1510. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2007-09-06
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsacor 80 mg plėvele dengtos tabletės2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg valsartano.

Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

80 mg plėvele dengtos tabletės yra rožinės, apvalios, išgaubtos, vienoje pusėje yra įspausta vagelė.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipertenzija
Pirminės hipertenzijos gydymas.

Širdies nepakankamumas
Simptominio širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, jei negalima gydyti AKF inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas tuo atveju, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Hipertenzija
Rekomenduojama dozė yra 80 mg. Ji geriama kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis atsiranda po 4 gydymo savaičių. Kai kuriems pacientams, kurių kraujo spaudimą tokia dozė reguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg.
Valsacor galima vartoti ir kartu su kitais antihipertenziniais preparatais. Kartu su valsartanu vartojant diuretikų, pvz., hidrochlorotiazido, kraujo spaudimas sumažėja labiau.

Širdies nepakankamumas
Rekomenduojama pradinė Valsacor dozė yra 40 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg bei 160 mg (tokia dozė vartojama du kartus per parą). Tarp dozės didinimo turi praeiti mažiausiai dvi savaitės. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų sumažinti valsartano dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg (ji lygiomis dalimis buvo geriama per 2 kartus).

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies funkcijos nepakankamumo. Kartu su valsartanu vartoti AKF inhibitorių ir beta blokatorių nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies funkcijos nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg. Ji geriama du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg, po to iki 80 mg ir galiausiai iki 160 mg (tokios dozės geriamos du kartus per parą). Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į dvi lygias dalis.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg. Ji geriama du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg (ji vartojama 2 kartus per parą), o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg, (ji vartojama 2 kartus per parą). Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų.

Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Valsacor galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Tabletes būtina užgerti skysčiu.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės koreguoti nereikia.
Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg.

Senyvi pacientai
Senyviems žmonėms galima skirti tokią pačią dozę, kaip ir jaunesniems.

Vaikai ir paaugliai
Valsacor nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas valsartanui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė, cholestazė.
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ( 10 ml/min.), pacientas gydomas dialize.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija
Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių
Ligoniams, kurių organizme natrio ir (arba) skysčių kiekis yra labai sumažėjęs, pvz., jei vartojama didelė diuretikų dozė, gydymo Valsacor pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti Valsacor reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijos stenozė
Ar saugu Valsacor vartoti žmonėms, kuriems yra vienintelio funkcionuojančio inksto arba abiejų inkstų arterijos stenozė, netirta.
12 ligonių, kurie sirgo renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, ir kurie trumpai vartojo valsartano, inkstų kraujotaka, kreatinino koncentracija serume ir karbamido azoto kiekis kraujyje reikšmingai nepakito. Vis dėlto kadangi kiti vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijų stenozė, gali didinti karbamido koncentraciją kraujyje bei kreatinino koncentraciją serume, saugumo sumetimais tokius ligonius rekomenduojama stebėti.

Inkstų persodinimas
Iki šiol duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Valsacor saugumą nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas
Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, Valsacor gydyti negalima, kadangi pirminė liga veikia jų renino ir angiotenzino sistemą.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, būtina gydyti ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra ( 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ligoniams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartanu reikia gydyti atsargiai. Didesnės negu 80 mg paros dozės jiems vartoti negalima.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 5.1 ir 4.8 skyrius), todėl tokio derino vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems širdies funkcijos nepakankamumu, kartu vartojusiems AKF inhibitorius, beta blokatoriaus ir valsartano, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo rizika ir todėl yra nerekomenduojamas.

Širdies funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujo spaudimą, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų. Širdies funkcijos nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies funkcijos nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ( su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, jis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl negalima atmesti, jog valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos pablogėjimu.

Specialus įspėjimas apie pagalbinę medžiagą
Valsacor sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos farmakokinetinės valsartano ir kitų preparatų, kuriais dažniausiai gydomi hipertenzija sergantys pacientai: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ar glibenklamido, nepastebėta.

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu būtina vartoti atsargiai bei dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujyje.

Kraujo spaudimą mažinantį valsartano poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai preparatai.

Jei angiotenzino II antagonistų vartojama kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, pvz., selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (jei jos paros dozė didesnė kaip 3 g) bei neselektyvaus poveikio NVNU, antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. Be to, kartu vartojami angiotenzino II antagonistai ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo bei kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika, todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją bei užtikrinti, kad paciento organizme skysčių kiekis būtų pakankamas.

Ligoniams, kurie kartu vartojo ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio koncentracijos kraujyje padidėjimo ir toksinio jo poveikio sustiprėjimo atvejų. Gydymo valsartanu ir kartu ličiu patirties yra nedaug. Minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu, rekomenduojama sekti ličio koncentraciją serume.

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Angiotenzino II antagonistai gali sukelti vaisiaus pažeidimą, panašų į sukeliamą angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių. Buvo atvejų, kai moterų AKF inhibitorių vartojusių 4 – 9 nėštumo mėnesiais, vaisiui pasireiškė žalingas poveikis arba jis žuvo.

Buvo pranešimų apie savaiminį abortą, oligohidramnioną bei naujagimio inkstų funkcijos sutrikimą moterims, nėštumo laikotarpiu per neapsižiūrėjimą vartojusioms valsartano. Nėštumo laikotarpiu valsartano, kaip ir kitų tiesiogiai renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, valsartano vartojimą būtina kuo greičiau nutraukti.

Ar valsartano išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną jo patenka. Valsartano vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, būtina turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuoto klinikinio tyrimo metu valsartanu gydytiems hipertenzija sirgusiems pacientams bendras nepageidaujamų reiškinių (NR) dažnis buvo panašus į buvusį vartojusiems placebo. NR dažnis nepriklausė nuo dozės dydžio, gydymo trukmės, lyties, amžiaus ir rasės.

NR, kurie klinikinių tyrimų metu valsartanu gydytiems hipertenzija sirgusiems pacientams nepriklausomai nuo juos sukėlusios priežasties pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, ir tie NR, apie kuriuos buvo pranešta po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, išvardyti pagal organų sistemas žemiau.

Valsartano saugumas miokardo infarkto ištiktiems ligoniams atitiko farmakologines preparato savybes ir dažniausiai būdavo susijęs su pagrindine liga. Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti ligoniai, metu pastebėti nemirtini sunkūs nepageidaujami reiškiniai (SNR), sieti su tiriamuoju vaistiniu preparatu ir pasireiškę ≥ 0,1% pacientų, išvardyti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimo, kuriame dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys ligoniai, metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios daugiau kaip 1% pacientų bei dažniau atsiradusios valsartano vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo, taip pat išvardytos žemiau esančioje lentelėje.

Sutrikimų dažnumas apibūdinamas taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1000, <1/100), reti (>1/10000, <1/1000), labai reti (<1/10000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni
Virusinė infekcija

Nedažni
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, sinusitas

Labai reti
Gastroenteritas, rinitasKraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti
TrombocitopenijaImuninės sistemos sutrikimai

Reti
Padidėjęs jautrumas, įskaitant seruminę ligąMetabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni
Hiperkalemija*,#Psichikos sutrikimai

Nedažni
Depresija, nemigaNervų sistemos sutrikimai

Dažni
Su kūno padėties pokyčiu susijęs galvos svaigimas#

Nedažni
Sinkopė*

Reti
Galvos svaigimas##, neuralgija

Labai reti
Galvos skausmasAkių sutrikimai

Nedažni
KonjuktyvitasAusų ir labirintų sutrikimai s

Nedažni
Galvos sukimasisŠirdies sutrikimai

Nedažni
Širdies funkcijos nepakankamumasKraujagyslių sutrikimai

Dažni
Ortostatinė hipotenzija #

Nedažni
Hipotenzija*,##

Reti
Angitas

Labai reti
KraujavimasKvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni
Kosulys, epistaksėVirškinimo trakto sutrikimai

Nedažni
Viduriavimas, pilvo skausmas

Labai reti
Pykinimas##Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti
Angioneurozinė edema**, išbėrimas, niežulysSkeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni
Nugaros skausmas, raumenų mėšlungis, mialgija, artritas

Labai reti
ArtralgijaInkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti
Inkstų funkcijos sutrikimas**,##, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas**, inkstų funkcijos nepakankamumas**Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni
Nuovargis, astenijaPasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto
# Pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo
**Ligoniams, preparato vartojusiems po miokardo infarkto, pasireiškė “nedažnai”
##Dažniau pasireiškė ligoniams, preparato vartojusiems nuo širdies funkcijos nepakankamumo (dažni: galvos svaigimas, inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija; nedažni: galvos skausmas, pykinimas)

Tyrimo, kuriame dalyvavo miokardo infarkto ištikti pacientai, metu ypatingas dėmesys buvo kreipiamas į keturių rūšių nepageidaujamus reiškinius: hipotenziją, inkstų funkcijos sutrikimą, kosulį ir angioneurozinę edemą. Nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio preparato vartojimą reikėjo nutraukti visiškai, dažniausiai būdavo hipotenzija (gydant valsartanu ir kartu kaptopriliu, ji pasireiškė 1,8(, gydant vien valsartanu ( 1,4(, gydant vien kaptopriliu ( 0,8( pacientų). Inkstų funkcijos sutrikimas rečiausiai atsirasdavo vien kaptopriliu gydytiems pacientams, kosulys ( gydytiems vien valsartanu. Visų tiriamųjų grupių pacientams pasireiškusios angioneurozinės edemos dažnis buvo vienodas.

Dėl nepageidaujamų reiškinių visiškai nutraukti gydymą reikėjo 5,8( vien valsartano vartojusių ligonių, 7,7( vien kaptoprilio vartojusių pacientų ir 9( kartu valsartano ir kaptoprilio vartojusių ligonių.

Laboratoriniai tyrimai
Nedažnai valsartano vartojimas gali būti susijęs su hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmens sumažėjimu. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu hematokrito rodmuo reikšmingai (( 20() sumažėjo 0,8( ligonių, o hemoglobino kiekis ( 0,4( pacientų. Abu minėti parametrai sumažėjo 0,1( placebo vartojusių ligonių.

Neutropenija pasireiškė 1,9( valsartanu gydytų pacientų, 1,6( gydytų AKF inhibitoriais (20 mg enalaprilio doze arba 10 mg ir 20 mg lizinoprilio doze) gydytų ligonių ir 0,8( placebo vartojusių pacientų.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kreatinino, kalio ir bendro bilirubino koncentracija serume reikšmingai padidėjo atitinkamai 0,8(, 4,4( ir 6( valsartanu gydytų pacientų bei atitinkamai 1,6(, 6,4( ir 12,9( AKF inhibitorių vartojusių ligonių.

Kreatinino koncentracija padvigubėjo 4,2( miokardo infarkto ištiktų ligonių, vartojusių vien valsartano, 4,8( pacientų, vartojusių valsartano kartu su kaptopriliu, ir 3,4( ligonių, vartojusių tik kaptoprilio.
Retkarčiais kepenų funkcijos tyrimų duomenys padidėdavo ir valsartanu gydomiems hipertenzija sergantiems žmonėms.

Kreatinino koncentracija serume 50% padidėjo 3,9% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 0,9% placebo vartojusių tokių ligonių. Be to, kalio koncentracija serume daugiau kaip 50% padidėjo 10% valsartano vartojusių širdies funkcijos nepakankamumu sirgusių pacientų ir 5,1% placebo vartojusių tokių ligonių.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo širdies funkcijos nepakankamumu sergantys pacientai, metu karbamido azoto kiekis kraujyje daugiau kaip 50% padidėjo 16,6% valsartano vartojusių pacientų ir 6,3% placebo vartojusių ligonių.
Buvo retų kepenų funkciją atspindinčių rodmenų padidėjimo atvejų hipertenzija sergantiems ir valsartano vartojusiems ligoniams.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Valsartano perdozavimas gali sukelti didelę hipotenziją (dėl jos gali pritemti sąmonė), kraujotakos kolapsą ir (arba) šoką.

Gydymas
Gydymo priemonės priklauso nuo tablečių išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Pacientui būtina duoti pakankamą kiekį aktyvintosios anglies.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir organizme greitai papildyti druskų ir skysčių kiekį.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas – C09C A03

Aktyvus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas yra angiotenzinas II, kuris, veikiant AKF, susidaro iš angiotenzino I. Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzinas II sukelia daug įvairių fiziologinių efektų, įskaitant ypač svarbų tiesioginį ir netiesioginį dalyvavimą reguliuojant arterinį kraujo spaudimą. Angiotenzinas II yra stiprus vazokonstriktorius, tiesiogiai didinantis kraujo spaudimą. Be to, jis organizme skatina natrio susilaikymą ir stimuliuoja aldosterono sekreciją.
Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių antagonistas. Valsartanas selektyviai veikia AT1 potipio receptorius, nuo kurių priklauso žinomas angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanas nesukelia dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams, o jo afinitetas AT1 receptoriams yra maždaug 20000 kartų didesnis negu AT2 receptoriams.
Valsartanas neslopina AKF (dar vadinamo kinaze II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei skaido bradikininą. Su bradikininu susijęs nepageidaujamas poveikis sustiprėti neturėtų. Klinikinių tyrimų metu (lygintas valsartano ir AKF poveikis) valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys atsirasdavo reikšmingai rečiau (p( 0,05), negu vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6( ir 7,9(). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, metu kosulys pasireiškė 19,5( valsartano, 19 ( tazidinių diuretikų ir 68,5 ( AKF inhibitorių vartojusių ligonių (p ( 0,05). Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Hipertenzija
Hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujo spaudimą, o širdies susitraukimų dažniui įtakos nedaro.
Daugumai pacientų išgertos vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 – 6 val. ir trunka 24 val. Vartojant kartotines dozes, stipriausias kraujo spaudimą mažinantis poveikis pasireiškia per 2 – 4 savaites ir ilgalaikio gydymo metu nekinta. Valsartano vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia reikšmingas papildomas kraujo spaudimo sumažėjimas.
Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Širdies funkcijos nepakankamumas
Atsitiktinių imčių kontroliuoto daugelyje šalių atlikto klinikinio tyrimo (Val-HeFT) metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo ( 40 (, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo ( 2,9 cm/m2. Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93 (), diuretikais (86 (), digoksinu (67 () ar beta blokatoriais (36 (). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė Diovan paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir širdies funkcijos nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų preparatų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties valsartano ar placebo vartojusių tiriamųjų grupėse buvo vienodas. Valsartano vartojusių pacientų ligotumas buvo 13,2( mažesnis, negu vartojusių placebo (atitinkamai 28,8% ir 32,1%). Didžiausia nauda buvo pirmo kartą guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5( (atitinkamai 13,9% valsartano ir 18,5% placebo vartojusių ligonių grupėje). Placebo vartojusių pacientų rezultatai buvo geresni, negu gydytų trimis preparatais: AKF inhibitoriumi, beta adrenoblokatoriumi ir valsartanu. Vis dėlto tolesni tyrimai, pvz., VALIANT, sumažino abejones dėl minėtų trijų preparatų vartojimo kartu, nes tokių ligonių mirštamumas nepadidėjo.
Gydymo nauda buvo didesnė pacientams, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus ar betaadrenoblokatoriaus. Valsartanu gydytų ligonių, kurie nevartojo AKF inhibitoriaus, ligotumas palyginti su ligonių vartojusių placebo, sumažėjo reikšmingai t. y. 44% (atitinkamai 24,9% ir 42,5%). Reikšmingai (53%) sumažėjo ir pirmojo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo rizika (atitinkamai 13,0% ir 26,5%).
Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies funkcijos nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies funkcijos nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dispnėją, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas tyrimas (VALIANT). Jame dalyvavo 14703 ūmaus miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar rentgenologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išstūmimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ( 40( , o jei nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu ( ( 35(). 12 val. – 10 dienų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, atsitiktinių imčių būdu š grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai.
Valsartanas taip pat veiksmingai kaip kaptoprilis mažino mirtingumą po miokardo infarkto nuo bet kokios priežasties. Valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu kartu su kaptopriliu gydytų pacientų mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo beveik toks pat: atitinkamai 19,9 (, 19,5( ir 19,3 (. Valsartanas veiksmingai mažino mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo bei pakartotinio miokardo infarkto dažnį, ilgino laiką iki jų.
Kartu su kaptopriliu vartojant valsartano, didesnės naudos negu gydant vien kaptopriliu, nebuvo. Valsartano poveikis mirtingumui nuo bet kokios priežasties nesiskyrė nuo kaptoprilio poveikio. Abiejų preparatų poveikis buvo panašus nepriklausomai nuo ligonių amžiaus, lyties, iki tyrimo vartotų vaistinių preparatų ir gretutinių ligų. Valsartanas buvo veiksmingas mažinant mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų mažinant guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto